呼出氣一氧化氮測(cè)定在妊娠期哮喘管理中的應(yīng)用價(jià)值

張雙美　陳怡　王斌

[摘要] 目的 探討呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）測(cè)定在妊娠期支氣管哮喘管理中的應(yīng)用價(jià)值。 方法 納入2015年6月～2016年6月就診的78例妊娠期哮喘患者，遵照GINA指南常規(guī)行3個(gè)月以上的臨床藥物治療及哮喘管理。采用NIOX MINO分析儀測(cè)定所有患者基線及治療后FeNO水平、哮喘控制測(cè)試ACT評(píng)分、主要肺功能指標(biāo)FEV1%預(yù)計(jì)值。比較治療前后情況，同時(shí)分析治療前后FeNO水平與ACT評(píng)分和FEV1%預(yù)計(jì)值的相關(guān)性。 結(jié)果 ACT評(píng)分提示治療后患者疾病控制狀況明顯好轉(zhuǎn)，治療后的ACT評(píng)分顯著高于治療前（18.04±3.45 vs 23.69±2.19，t=15.49，P<0.05），治療后FeNO水平顯著低于治療前（37.64±13.45 vs. 28.29±9.78，t=5.51，P<0.05），治療后FEV1%預(yù)計(jì)值較治療前顯著改善（77.33±10.97 vs. 85.95±7.85，t=7.94，P<0.05）。治療前患者的FeNO水平與ACT評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.38，P<0.05），治療后FeNO水平與ACT評(píng)分也呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.28，P<0.05）。但治療前、后的FeNO水平與FEV1%預(yù)計(jì)值無相關(guān)性（治療前r=-0.09，P=0.45；治療后r=-0.04，P=0.74）。結(jié)論 FeNO檢測(cè)是妊娠哮喘管理的良好指標(biāo)，將FeNO檢測(cè)納入妊娠哮喘患者管理可能使孕期哮喘患者獲益。

[關(guān)鍵詞] 哮喘管理；妊娠；呼出氣一氧化氮；肺功能；哮喘控制測(cè)試

[中圖分類號(hào)] R562.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）26-0076-04

The values of fractional exhaled nitric oxide（FeNO） in asthma management during pregnancy

ZHANG Shuangmei1 CHEN Yi2 WANG Bin1

1.Department of Respiratory， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China；2.Pulmonary Function Test Room，Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the application values of fractional exhaled nitric oxide （FeNO） in the management of asthma in pregnant women. Methods A total of 78 pregnant women patients with asthma were recruited from June 2015 to June 2016. All patients were treated and managed according to the GINA guidelines more than 3 months. All subjects received a FeNO test including baseline and post-treatment by a NIOX MINO analyzer. Meanwhile， asthma control situations were evaluated by ACT. Main spirometry parameter percentage of predicted forced expiratory volume in one second（FEV1% pre） were examined. Then post-treatment information was compared with the pre-treatment. Associativity between FeNO levels and ACT， FeNO levels and FEV1% pre were analyzed. Results ACT scores of post-treatment were significantly improved than pre-treatment （18.04±3.45 vs 23.69±2.19， t=15.49， P<0.05）. FeNO level of post-treatment decreased remarkablely than pre-treatment （37.64±13.45 vs. 28.29±9.78， t=5.51， P<0.05）. FEV1% pre of post-treatment was significant higher than pre-treatment （77.33±10.97 vs. 85.95±7.85， t=7.94， P<0.05）. FeNO level of pre-treatment was closely correlated with ACT sores （r=-0.38，P<0.05）. FeNO level of post-treatment was closely correlated with ACT sores also （r=-0.28，P<0.05）. But FeNO level was not correlated with FEV1% pre （pre-treatment r=-0.09， P=0.45； post-treatment r=-0.04， P=0.74）. Conclusion FeNO may be a good parameter for the asthma management during pregnancy and it may bring benefit to asthma management during pregnancy.endprint

[Key words] Asthma management； Pregnancy； Fractional exhaled nitric oxide； Pulmonary function； Asthma control test

支氣管哮喘（以下簡(jiǎn)稱哮喘）是一種慢性氣道炎癥性疾病。妊娠期哮喘是哮喘中的一種特殊情況，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道妊娠期哮喘的發(fā)病率為4%～8%，且妊娠哮喘全球的患病率逐年升高[1，2]。妊娠期哮喘發(fā)作與嬰兒死亡、早產(chǎn)及低體重兒等不良事件具有明顯的相關(guān)性[3]，因此，娠期哮喘治療和管理至關(guān)重要，在保證婦兒安全的基礎(chǔ)上合理有效地使用控制哮喘藥物是治療的關(guān)鍵，患有哮喘的妊娠期女性使用藥物控制癥狀較不接受治療任由其發(fā)展甚至急性加重更加安全[4]，全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）推薦將吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）作為妊娠期患者最有效、最安全的一線治療，并推薦根據(jù)患者病情控制情況進(jìn)行升級(jí)或降級(jí)治療[5]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）測(cè)定是無創(chuàng)氣道炎癥監(jiān)測(cè)技術(shù)，可以作為評(píng)估氣道炎癥和哮喘控制水平的指標(biāo)，也可用于判斷吸入激素治療的反應(yīng)[6]。本研究對(duì)妊娠期哮喘患者遵照GINA指南常規(guī)行3個(gè)月以上的臨床藥物治療及哮喘管理，監(jiān)測(cè)FeNO水平，評(píng)估哮喘臨床控制情況及肺功能，同時(shí)分析其相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年6月～2016年6月就診于我院的妊娠期哮喘患者78例，患者年齡20～43歲，平均（27.8±10.1）歲；其中早期妊娠27例，中期妊娠38例，晚期妊娠13例，平均妊娠時(shí)間（18.1±6.9）周；病程0.7個(gè)月～25年，平均（19.6±2.9）年；根據(jù)GINA的嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，間歇占3.8%（3/78），輕度持續(xù)占37.2%（29/78），中度持續(xù)占46.2%（36/78），重度持續(xù)占12.8%（10/78）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的2016年版支氣管哮喘防治指南[7]哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)且臨床證實(shí)合并妊娠。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有吸煙史；（2）過去2周內(nèi)有上/下呼吸道感染史；（3）合并肺部其他及其他臟器嚴(yán)重疾病史；（4）依從性差；（5）不能配合FeNO測(cè)定或肺功能檢查。研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且所有患者均署知情同意書。

1.3 干預(yù)方法

1.3.1 藥物治療 根據(jù)最新GINA指南推薦的妊娠期哮喘藥物治療的一般原則和階梯治療方案，給予吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德進(jìn)行抗炎治療。所有患者根據(jù)病情分級(jí)情況確定初始治療ICS劑量，布地奈德（商品名普米克都保，阿斯利康）200～800 μg/d。中重度哮喘患者加用長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑。并根據(jù)管理及隨訪評(píng)估結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。

1.3.2 哮喘管理及隨訪 由呼吸專科醫(yī)師評(píng)估制定哮喘控制方案。囑患者記錄哮喘日記，內(nèi)容包括每日哮喘癥狀、急救藥物使用次數(shù)和有無哮喘急性發(fā)作。每周電話隨訪，0.5～1個(gè)月哮喘門診隨訪1次，內(nèi)容包括評(píng)估哮喘癥狀及控制情況，詢問分析風(fēng)險(xiǎn)因素、吸入藥物技術(shù)及依從性、自我管理技巧哮喘教育，收集喘日志信息；講解哮喘常識(shí)及監(jiān)測(cè)、管理和治療知識(shí)，發(fā)放哮喘資料等。同時(shí)指導(dǎo)患者注意胎兒活動(dòng)，隨訪時(shí)記錄胎兒情況。對(duì)于哮喘控制不理想者和中、重度哮喘患者，在孕32周時(shí)開始連續(xù)超聲監(jiān)測(cè)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 哮喘控制評(píng)分 采用25分制哮喘控制測(cè)試表（ACT）[8]進(jìn)行支氣管哮喘療效控制評(píng)定，涉及患者過去4周內(nèi)的哮喘控制情況，得分總和為25分，共5個(gè)問題，每項(xiàng)5分。評(píng)分步驟：第1步：記錄每個(gè)問題的得分；第2步：將每一問題的分?jǐn)?shù)相加得出總分；第3步（ACT評(píng)分的意義）：25分表示哮喘完全控制，20～24分表示部分控制，<20分表示未控制。

1.4.2 FENO測(cè)定 采用瑞典Aerocrine AB公司NIOX MINO FeNO測(cè)定儀測(cè)定治療前基線及治療后FeNO水平。方法按照2011年ATS的FeNO臨床應(yīng)用指南[9]及產(chǎn)品說明書進(jìn)行。檢測(cè)結(jié)果以ppb表示。

1.4.3 肺功能測(cè)定 采用日本CHEST/JAP6229-2013肺功能儀測(cè)定患者肺功能，記錄主要參數(shù)FEV1%預(yù)計(jì)值。

1.4.4 相關(guān)性 分析FeNO水平與ACT評(píng)分及肺功能FEV1%預(yù)計(jì)值的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后胎兒情況

患者中1例重度持續(xù)哮喘的早期妊娠孕婦主動(dòng)要求流產(chǎn)，2例失訪。75例完成3個(gè)月的治療及隨訪，41例隨訪至生產(chǎn)，41例隨訪患者所有胎兒出生后均未發(fā)現(xiàn)明顯畸形。

2.2 治療前后FeNO水平、FEV1%預(yù)計(jì)值、ACT評(píng)分比較

治療后ACT評(píng)分得到顯著改善，治療前后ACT評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.49，P<0.05）。治療后FENO水平較前明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.51，P<0.05）；治療后FEV1%預(yù)計(jì)值得到顯著提高（t=7.94，P<0.05）。見表1。

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 FeNO水平與ACT評(píng)分及肺功能FEV1%預(yù)計(jì)值的相關(guān)性

治療前患者的FeNO水平與ACT評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.38，P=0.01），見圖1。治療后FeNO水平與ACT評(píng)分也呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.28，P=0.02），見圖2。但治療前后的FeNO水平與FEV1%預(yù)計(jì)值無相關(guān)性（治療前r=-0.09，P=0.45，治療后r=-0.04，P=0.74）。endprint

3 討論

妊娠期哮喘是指女性懷孕期間出現(xiàn)的哮喘，其治療的目的是提供最佳治療控制，維護(hù)妊娠婦女健康及胎兒正常發(fā)育。妊娠期哮喘治療原則與典型哮喘相同，但基于妊娠安全性考慮，藥物選擇需慎重。妊娠期哮喘的治療藥物主要為吸入療法，研究證明，妊娠期哮喘患者使用中低劑量ICS（布地奈德、倍氯米松等）不會(huì)增加孕婦和胎兒的危險(xiǎn)性，吸入β2受體激動(dòng)藥也不會(huì)使胎兒異常的發(fā)生率增加[10]。在妊娠過程中停用ICS可導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作，哮喘孕婦接受哮喘藥物比有哮喘癥狀且加重者更安全。該組妊娠哮喘患者采用藥物治療及臨床管理后，治療后患者疾病控制狀況明顯好轉(zhuǎn)，治療后的ACT評(píng)分及肺功能較治療前顯著改善，41例患者隨訪至胎兒出生均未發(fā)現(xiàn)明顯胎兒畸形。

雖然任何藥物用于妊娠期均存在普遍的擔(dān)心，但在妊娠期積極處理哮喘帶來的獲益很明顯比任何使用控制或緩解治療藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)均重要[11，12]。因此，妊娠哮喘的臨床評(píng)估和管理異常重要。

FeNO由氣道細(xì)胞產(chǎn)生，其濃度與炎癥細(xì)胞數(shù)目高度相關(guān)聯(lián)，作為氣道炎癥生物標(biāo)志物，F(xiàn)eNO測(cè)定有助于發(fā)現(xiàn)和明確哮喘患者氣道過敏性/嗜酸性炎癥[13，14]。目前，F(xiàn)eNO是明確激素敏感性氣道炎癥的最佳無創(chuàng)生物標(biāo)志物，廣泛應(yīng)用于呼吸道疾病的診斷與監(jiān)控中，操作方便安全，最多個(gè)研究均證實(shí)FeNO聯(lián)合其他常規(guī)檢查可以提高診斷的準(zhǔn)確性、制定更合理的治療方案[15-17]。而且FeNO水平往往與哮喘的各個(gè)方面相關(guān)，包括哮喘進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、不同種類重癥哮喘的表型、預(yù)測(cè)生物治療的療效、哮喘的診斷以及對(duì)特定哮喘患者哮喘治療的改善程度。FeNO檢查的主要缺點(diǎn)是價(jià)格較昂貴，這限制了其推廣。就我國(guó)目前國(guó)情，作為日常的監(jiān)測(cè)工具無疑會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，常規(guī)治療劑量的ICS對(duì)多數(shù)哮喘患者并不存在安全性問題，而對(duì)于可能存在ICS安全隱患的妊娠期哮喘人群，基于FeNO的治療策略能否有助于更加精準(zhǔn)地升降級(jí)治療，在維持哮喘控制的前提下能否盡可能減少激素的復(fù)合及藥物的不良反應(yīng)呢？因此側(cè)重于這類特殊哮喘人群至關(guān)重要。

我國(guó)內(nèi)多中心研究將建議健康成人FeNO界值定位為30 ppb，吳立琴等[18]以健康非妊娠女性為對(duì)照，檢測(cè)健康妊娠女性、哮喘非妊娠患者及哮喘妊娠患者FeNO水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康妊娠組FeNO水平與健康非妊娠組無差異，哮喘妊娠組FeNO值（43±21）ppb高于健康妊娠組，哮喘妊娠組FeNO水平與哮喘非妊娠組無差異，不同妊娠周期孕婦FeNO水平無差異。我們研究發(fā)現(xiàn)，本組間歇至重度持續(xù)的妊娠哮喘患者基線FeNO水平約（37.64±13.45）ppb，明顯高于健康成人，與吳立琴等[18]的報(bào)道相符。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療前后FeNO水平與ACT評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，治療前后FeNO水平與肺功能無明顯相關(guān)性。提示FeNO水平與妊娠哮喘患者哮喘控制水平呈顯著負(fù)相關(guān)并且明顯比肺功能測(cè)定敏感性高。Powell H等[19]研究顯示，F(xiàn)eNO更適用于特定哮喘人群，且研究中評(píng)估了203例妊娠哮喘患者，有哮喘癥狀伴低水平FeNO水平（<16 ppb）的受試者接受了長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑和最小劑量ICS治療。有哮喘癥狀伴高水平FeNO（>29 ppb）的受試者接受了大劑量ICS。研究發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組（根據(jù)臨床癥狀調(diào)整藥物應(yīng)用），F(xiàn)eNO 組（根據(jù)FeNO水平調(diào)整藥物應(yīng)用）受試者哮喘急性加重次數(shù)顯著下降，雖然使用ICS治療的患者人數(shù)更多，但是FeNO組平均ICS使用劑量明顯低于對(duì)照組。Murphy VE等[20]研究發(fā)現(xiàn)，將FeNO納入妊娠哮喘管理有助于胎兒獲益。提示FeNO適合選擇性地應(yīng)用于妊娠期哮喘這類特定哮喘人群。

總之，妊娠期哮喘的治療原則應(yīng)是基于患者病情嚴(yán)重程度和控制水平，選擇相應(yīng)的治療方案，定期隨訪、監(jiān)測(cè)，并根據(jù)患者控制水平及時(shí)調(diào)整治療以達(dá)到并維持哮喘控制的目的。只有通過對(duì)哮喘炎癥狀況的精確評(píng)估和監(jiān)測(cè)才能達(dá)到哮喘的優(yōu)化管理和治療。哮喘癥狀往往是非特異性的，并不能完全反映哮喘患者內(nèi)部的炎癥過程。相比肺功能，F(xiàn)eNO能更有效地反映哮喘氣道炎癥并預(yù)測(cè)激素治療的反應(yīng)。FeNO檢測(cè)是妊娠哮喘管理的良好指標(biāo)，將FeNO檢測(cè)納入妊娠哮喘患者管理可能使孕期哮喘患者獲益。但FeNO在哮喘管理中應(yīng)用的具體方案和調(diào)節(jié)界值還不十分明確，為了最大程度地利用FeNO以達(dá)到最優(yōu)化哮喘治療，未來還需要進(jìn)一步的流行病學(xué)調(diào)查資料及更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)臨床對(duì)照研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rachel A Charlton，Anna Pierini，Kari Klungs？覬yr，et al. Asthma medication prescribing before，during and after pregnancy： A study in seven European regions[J]. BMJ Open，2016，6（1）：e009237.

[2] Craig Hansen，Peter Joski，Heather C，et al. Medication exposure in pregnancy risk evaluation program：The Prevalence of asthma medication use during pregnancy[J].Matern Child Health，2013，17：1611-1621.

[3] Isabella Pali-Sch？觟ll，Jennifer Namazy，Erika Jensen-Jarolim. Allergic diseases and asthma in pregnancy，a secondary publication[J]. World Allergy Organ J，2017， 10（1）：10.

[4] Ali Z，Hansen AV，Ulrik CS. Exacerbations of asthma during pregnancy：Impact on pregnancy complications and outcomes[J]. Journal Of Obstetrics And Gynaecology，2016，36（4）：455-461.endprint

[5] Global Initiative for Asthma（GINA）. Global Strategy for Asthma Management and Prevention updated 2017[S]. 2017.

[6] Essat M，Harnan S，Gomersall T，et al. Fractional exhaled nitric oxide for the management of asthma in adults：A systematic review[J]. Eur Respir J，2016，47（3）：751-768.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防治指南（2016年版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（9）：675-697.

[8] Zhou X，Ding FM，Lin JT，et al. Validity of asthma control test for asthma control assessment in Chinese primary care settings[J]. Chest，2009，135（4）：904-910.

[9] Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al. An official ATS clinical practice guideline：Interpretation of exhaled nitric oxide levels（FENO）for clinical applications[J]. Am J Respir Crit Care Med，2011，184（5）：602-615.

[10] 華雯，黃華瓊，沈華浩. 支氣管哮喘防治指南（2016年版）解讀[J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，45（5）：446-451.

[11] Kher S，Mota P. Maternal asthma：Management strategies[J].Cleve Clin J Med，2017，84（3）：296-302.

[12] Zanforlin A，Corsico AG，DI Marco F，et al.Asthma in pregnancy：One more piece of the puzzle[J]. Minerva Med， 2016，107（1 Suppl 1）：1-4.

[13] Tabatabaian F，Ledford DK，Casale TB. Biologic and new therapies in asthma[J]. Immunol Allergy Clin North Am，2017，37（2）：329-343.

[14] Mummadi SR，Hahn PY. Update on exhaled nitric oxide in clinical practice[J]. Chest，2016，149（5）：1340-1344.

[15] Ricciardolo FL，Sorbello V，Bellezza Fontana R，et al. Exhaled nitric oxide in relation to asthma control：A real-life survey[J]. Allergol Immunopathol（Madr），2016，44（3）：197-205.

[16] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì). 無創(chuàng)氣道炎癥評(píng)估支氣管哮喘的臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，38（5）：329-341.

[17] 杜文，王丹，張?zhí)m蘭，等. 支氣管哮喘患者單次給藥后呼出氣一氧化氮的動(dòng)態(tài)變化及其意義[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，38（8）：623-624.

[18] 吳立琴，黎志雄，戴元榮. 呼出氣一氧化氮測(cè)定對(duì)妊娠期支氣管哮喘患者的診斷意義[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，38（2）：115-118.

[19] Powell H，Murphy VE，Taylor DR，et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide：A double-blind，randomised controlled trial[J]. Lancet，2011，378（9795）：983-990.

[20] Murphy VE，Jensen ME，Mattes J，et al. The Breathing for Life Trial：A randomised controlled trial of fractional exhaled nitric oxide（FENO）-based management of asthma during pregnancy and its impact on perinatal outcomes and infant and childhood respiratory health[J]. BMC Pregnancy Childbirth，2016，16（1）：111-121.

（收稿日期：2017-06-09）endprint