轉移瘤體積對腦轉移瘤放射治療的預后影響

林貴山　黃俊鵬　陳靜波　蔣桂成

[摘要] 目的 探討轉移瘤體積等因素對腦轉移瘤患者放射治療后顱內無進展生存時間的影響，為臨床實踐提供指導。 方法 選擇2015年4月～2016年3月符合入組條件且接受放射治療的腦轉移瘤患者71例，通過對各影響因素應用基于Cox比例風險回歸模型的單因素和多因素分析，篩選出與顱內無進展生存時間（progression-free survival，PFS）相關的影響因素；剔除腦轉移瘤>3個的患者，對顱內PFS的影響因素再次進行單因素和多因素分析篩選。 結果 放療結束后3個月，腫瘤完全緩解11.2%，部分緩解67.6%，疾病穩定12.7%，疾病進展8.5%。截止到隨訪終點，局部無進展生存時間111～386 d，中位時間173.07 d，全組6、9個月的局部無進展生存率分別為36.6%、9.9%。單因素分析顯示，原發灶控制與否、腦轉移瘤體積、顱外轉移與否、KPS、年齡、貧血程度與預后相關（P<0.05）。多因素分析篩選出原發灶控制與否（P=0.023）、腦轉移瘤體積大小（P=0.032）、顱外轉移與否（P=0.037）和KPS（P=0.040） 4個因素影響顱內無進展生存時間。1～3個腦轉移瘤的患者，單因素和多因素分析顯示，顱外轉移與否（P=0.010）、放療劑量（P=0.019）、腦轉移瘤體積（P=0.020）和KPS（P=0.032）4個因素影響顱內無進展生存時間。 結論 腦轉移瘤患者顱內無進展生存時間受多種因素影響，本組研究提示影響預后的因素除原發灶控制與否、顱外轉移與否和KPS外，腫瘤體積也是其中之一，提示早期放療的重要性；對于腦轉移瘤數目較少、腫瘤體積較小的，提高放療劑量也可延長顱內無進展生存時間。

[關鍵詞] 腦轉移瘤體積；放療；預后因素；Cox比例風險回歸模型。

[中圖分類號] R730.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）26-0065-04

Prognostic effect of brain metastases volume after radiotherapy

LIN Guishan HUANG Junpeng CHEN Jingbo JIANG Guicheng

Department of Medical Oncology， Fujian Provincial Hospital， Provincial Clinic College of Fujian medical University Fuzhou 350001， China

[Abstract] Objective To explore the prognostic factors of cranial progression-free survival in patients with brain metastases undergoing radiotherapy and provide guidance for clinical practice. Methods From April 2015 to March 2016， 71 patients with brain metastases who were eligible for radiotherapy were enrolled. Univariate and Multivariate analysis based on Cox proportional-hazards models were performed to screen for potential variables affecting cranial progression free survival（carnial PFS）. Removal of more than 3 brain lesions， Univariate and Multivariate analysis was performed again. Results Evaluation was performed 3 months after the end of radiotherapy， the complete remission rate of tumor was 11.2%， partial remission was 67.6%， stable disease was 12.7%， progressive disease was 8.5%. At the end of follow-up， the local progression-free survival time was 111 ～ 386 days， the median survival time was 173.07 days， the whole group 6，9 months local progression-free survival rates were 36.6%， 9.9%. Univariate analysis showed that primary tumor control， brain metastases volume， extracranial metastasis， KPS， age and anemia were associated with median cranial PFS（P<0.05）. Multivariate analysis demonstrated of which four including primary tumor control（P=0.023）， brain metastases volume（P=0.032）， extracranial metastasis（P=0.037） and KPS（P=0.040）， respectively， were associated with cranial PFS. Removal of more than 3 brain lesions， extracranial metastasis（P=0.010）， radiotherapy dose（P=0.019）， brain metastases volume（P=0.020） and KPS（P=0.032） were associated with cranial PFS. Conclusion The median survival time of patients with brain metastases is affected by many potential factors. In our study， the factors influencing the prognosis are mainly primary tumor control， brain metastases volume， extracranial metastasis and KPS. For 3 or fewer brain lesions， smaller tumor size， higher radiation dose can also extend carnial PFS.endprint

[Key words] Brain metastases volume； Radiotherapy； Prognostic factors； Cox proportional-hazards models.

20%～40%的惡性腫瘤將發生腦轉移，腦轉移瘤患者的預后很差，若未經治療，中位生存期僅為4周[1]。隨著醫學的進步，腦轉移瘤可根據不同的患者功能狀態、原發病灶病理類型和分子生物學特性、顱內轉移數目和部位、原發灶控制與否、有無顱外轉移等因素，選擇采用賽波刀（cyberKnife）手術、立體定向放射治療（SABR）、全腦放療、靶向治療和全身化療等手段，生存率有一定的提高。影響腦轉移瘤放療后療效的因素較多，既往研究大多認為與年齡、原發灶部位、病理類型、Karnofsky功能狀態評分標準（KPS）、原發灶控制與否、顱外是否轉移、貧血程度、顱內轉移瘤數目等因素相關。為驗證這些結論，本研究回顧性總結71例惡性腫瘤腦轉移患者放療的療效，分析相關預后因素，希望對臨床工作提供一些參考。

1 資料與方法

1.1一般資料

檢索2015年4月～2016年3月在我科治療的腦轉移瘤患者，入組標準：（1）原發灶經病理證實的惡性腫瘤，腦轉移瘤經頭顱MRI（平掃+增強）診斷者；（2）顱內病灶按疾病診療規范已行放療者。排除標準：（1）病理類型為霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、小細胞癌和生殖細胞瘤等對放療高度敏感者；病理類型為軟組織肉瘤或惡性黑色素瘤等間葉來源的惡性腫瘤；（2）放療期間配合全身化療、靶向治療和內分泌治療者；（3）生存時間在3個月之內者。共獲臨床患者71例（隨訪截止至2016年12月），患者一般特征見表1。

1.2 治療方法

腦轉移瘤采用美國瓦里安trilogy直線加速器的6MV-X線進行三維適形/調強放射治療，轉移灶≥4個者采用全腦照射，照射劑量30 Gy/10F/2W；轉移灶2～3個者采用全腦照射30 Gy/10F/2W，局部加或不加量（加量者至45 Gy/15F/3W；轉移灶1個者，局部照射45 Gy/15F/3W。放療計劃軟件系統采用Pinnacle11.0，腫瘤體積自動得出。放療期間必要時予以甘露醇及糖皮質激素脫水治療。

1.3 療效評定

放療前、結束時、結束后每3個月復查頭顱MRI檢查以及顱外情況評估（根據部位不同選擇行CT、MRI、腔鏡或彩超等檢查），按實體瘤療效評價標準RECIST1.1標準[1]，腫瘤完全緩解（complete response，CR）定義為腫瘤消失，部分緩解（partial response，PR）和疾病進展（progressive disease，PD）定義分別為腫瘤長徑之和至少縮小30%和增加20%，既不符合PR和PD要求者判定為疾病穩定（stable disease，SD）。無進展生存時間定義為腦轉移瘤開始放療至腦轉移瘤進展的時間間隔。

1.4 觀察指標

以RECIST1.1標準評價放療后3個月療效（近期療效）；觀察腦轉移瘤局部無進展時間和局部無進展生存率。

1.5 統計學方法

運用SPSS23.0統計學軟件包對數據進行統計分析，研究的終點是局部（腦）無進展生存時間，生存期從腦轉移病灶開始放療之日計算，采用Kaplan Meier法計算生存率，對生存率曲線的比較采用Log-rank檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。預后多因素分析采用Cox多因素回歸模型分析，P<0.05為差異有統計學意義。為了解放療劑量與腦轉移顱內控制時間是否相關，把腦轉移瘤>3個的患者（只行全腦放療，未局部加量）剔除，再采用Cox多因素回歸模型進行預后多因素分析。

2 結果

2.1 近期療效和局部無進展時間

入組患者均可評價療效，無失訪者。在放療結束后3個月，復查頭顱MRI，腫瘤完全緩解（complete remission，CR）8例，占11.2%；部分緩解（partial remission，PR）48例，占67.6%；疾病穩定（stable disease，SD）9例，占12.7%，疾病進展（progressive disease，PD）6例，占8.5%。截止至隨訪終點，局部無進展生存時間111～386 d，中位時間173.07 d。Kaplan-Meier分析結果顯示，全組6、9個月的局部無進展生存率分別為36.6%、9.9%（圖1）。

2.2 局部無進展生存時間預后的單因素、多因素分析結果

單因素Log-rank檢驗結果，原發灶控制與否、腦轉移瘤體積（分為<5 cm3，5～15 cm3和>15 cm3三組）、顱外轉移與否、KPS（分為>80分，70～80分和<70分三組）、年齡（分為<65歲和≥65歲兩組）、貧血程度（分為正常或輕度和中重度貧血兩組）與預后相關（P均<0.05）。多因素分析使用Cox多因素回歸模型進行預后分析，篩選出原發灶控制與否（P=0.023）、腦轉移瘤體積（P=0.032）、顱外轉移與否（P=0.037）和KPS（P=0.040）4個因素影響局部無進展生存時間（表2）。

2.3局部加量與療效

剔除腦轉移瘤>3個的患者，考慮這些患者只行全腦放療，未局部加量，會影響預后因素的Cox回歸模型分析結果。結果顯示，顱外轉移與否（P=0.010）、放療劑量（P=0.019）、腦轉移瘤體積大小（P=0.020）和KPS（P=0.032）4個因素影響局部無進展生存時間。另外，原發灶控制與否不影響局部無進展生存時間（P=0.057）。見表3。

3 討論

惡性腫瘤容易發生腦轉移，其預后差，生存期短。Berghoff AS等[2]報道了腦轉移中位生存時間最長的為乳腺癌患者，其中位生存時間為8個月；肺癌和腎癌腦轉移患者的中位生存時間為7個月；腸癌腦轉移患者中位生存時間最短，只有4個月[2]。伴隨著手術、放療以及化療的不斷更新和進步，數目較少（一般1～3個）的腦轉移瘤，可選手術+全腦照射、手術+瘤腔照射、立體定向放射治療（SABR/SBRT）、靶向治療±全腦放療等治療手段，患者中位生存時間可以得到一定的提高[3，6]。綜合考慮規范化治療、個體治療意愿和經濟負擔等因素，大多數腦轉移患者尚需單獨或結合放療。局部照射或全腦照射+局部加量均可取得較好的腫瘤控制和癥狀緩解，從而有助于生存時間獲益。我們的研究結果顯示放療后3個月，腫瘤完全緩解率達到11.2%，部分緩解率可以達到68.2%，顱內無進展中位生存時間為173.07 d，與國外薈萃分析的數據相似[2-6]。endprint

國內外相關文獻報道，影響腦轉移瘤預后的因素有年齡、KPS評分、原發灶控制與否、顱外有否轉移、貧血程度、顱內轉移瘤數目、原發灶部位、病理類型等[7-9]。目前臨床常用的評估腦轉移瘤預后的方法有：1997年RTOG建立的預后因素（recursive partitioning analysis，RPA）；1999年荷蘭鹿特丹大學建立的（basic score for brain metastases，BSBM）系統；2008年建立的新預后評分系統（graded prognostic assessment，GPA）[7-8]。這些系統大部分側重評估顱內轉移瘤個數，而非轉移瘤體積與預后的關系。本組結果顯示：原發灶控制與否、腦轉移瘤體積大小、顱外轉移與否和KPS等4個因素影響局部無進展生存時間，而轉移瘤個數與PFS不相關。隨著立體定向放射治療（SABR/SBRT）等新技術在腦轉移瘤中的使用，最近研究顯示，顱內轉移瘤的體積相對轉移瘤的個數在治療手段的選擇、與預后的相關性中更為重要。體積小的放射治療效果較好，而體積大者療效差，放療后局部腦組織損傷水腫的可能性更高，甚至出現腦疝[10-13]。其機制可能在于，腫瘤放射治療的療效與腫瘤放療敏感性、腫瘤的負荷相關，相同性質的腫瘤，負荷大，放療后消退難，效果差。但本組的病例數較少，結果尚需大宗的病例資料分析驗證。

對于預期生存時間較長、顱內轉移瘤數目較少、體積較小者，通過提高其放療劑量延長患者生存時間的文獻報道很多[13，14]。對單發腦轉移瘤的治療目前推薦立體定向放射治療（SABR/SBRT）；對于原發灶得到有效控制、無顱外轉移、顱內轉移瘤數目2～3個，腫瘤體積小者，臨床治療推薦全腦照射+局部加量[3，15]。本組剔除大于3個腦轉移瘤病例的Cox多因素回歸分析結果顯示，顱外轉移與否、放療劑量、腦轉移瘤體積大小和KPS 4個因素影響局部無進展生存時間，與之相符。對于這部分患者，局部加量可以帶來生存時間上的獲益。

總之，腦轉移瘤是惡性腫瘤晚期表現和常見的死亡原因，放療是其主要治療方法之一。腦轉移瘤患者生存時間受多方面因素的影響，本研究結果提示影響其預后的因素主要有原發灶控制與否、腦轉移瘤體積大小、顱外轉移與否和KPS評分。腦轉移瘤體積較數目對預后影響更大；而對于腦轉移瘤數目較少、腫瘤體積較小者，提高放療劑量也可延長局部控制時間。

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（收稿日期：2017-07-03）endprint