替莫唑胺聯合全腦放療治療結直腸癌腦轉移的臨床療效分析

董奇觀　張玉揚　楊玉超　陳玉　朱瑞武

[摘要] 目的 探討替莫唑胺聯合全腦放療治療結直腸癌腦轉移的臨床療效及不良反應。 方法 回顧性分析我院收治的64例結直腸癌腦轉移患者的資料，將64例患者按治療方案分為試驗組和對照組，試驗組采用替莫唑胺聯合全腦放療治療，對照組僅采用全腦放療，分析兩組患者的臨床療效及不良反應。 結果 試驗組和對照組在胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能毒性等不良反應方面比較，差異均無統計學意義（P=0.802、0.800、0.614、0.794）；兩組患者的治療有效率、疾病控制率差異有統計學意義（P=0.048、0.039）；兩組患者6個月及1年的生存率比較，差異有統計學意義（P=0.020、0.035）。 結論 替莫唑胺聯合全腦放療治療結直腸癌腦轉移有較好的療效和安全性。

[關鍵詞] 結直腸癌；腦轉移；全腦放療；替莫唑胺

[中圖分類號] R735.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）26-0062-03

Analysis on the clinical efficacy of temozolomide combined with whole brain radiotherapy in the treatment of colorectal cancer complicated with brain metastases

DONG Qiguan ZHANG Yuyang YANG Yuchao CHEN Yu ZHU Ruiwu

Department of Oncology， Fushun Mining Bureau General Hospital， Seventh Clinical School of China Medical University， Fushun 113008， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and side effects of temozolomide combined with whole brain radiotherapy in the treatment of colorectal cancer complicated with brain metastases. Methods The data of 64 patients with colorectal cancer complicated with brain metastases who were admitted to our hospital were retrospectively analyzed. 64 patients were divided into the experimental group and the control group according to the treatment plan. The experimental group was given temozolomide combined with whole brain radiotherapy， and the control group was given whole brain radiotherapy alone. The clinical efficacy and side effects were analyzed in both groups. Results There were no statistically significant differences in adverse reactions such as gastrointestinal reactions， myelosuppression and liver and kidney toxicities between the experimental group and the control group（P=0.802， 0.800， 0.614， 0.794）； there was statistically significant difference in the treatment efficiency and disease control rate between the two groups （P=0.048， 0.039）； there was statistically significant difference in the survival rates at 6 months and 1 year between the two groups （P=0.020， 0.035）. Conclusion Temozolomide combined with whole brain radiotherapy has a good curative effect and safety in the treatment of colorectal cancer complicated with brain metastases.

[Key words] Colorectal cancer； Brain metastasis； Whole brain radiotherapy； Temozolomide

結直腸發病率位居世界惡性腫瘤第3位，多數患者就診時已處于晚期，預后較差，遠處轉移是患者的主要死因[1]。隨著結直腸癌治療效果及診斷技術的提高，腦轉移的發生率逐漸增加。由于常規化療藥物無法通過血腦屏障，放療一直是腦轉移瘤的主要治療手段，但復發率較高。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種新型口服烷化劑，能有效通過血腦屏障，且其在中樞神經系統內血藥濃度高，能發揮治療腦轉移瘤的作用。本研究通過分析我院收治的結直腸癌腦轉移患者在聯合應用替莫唑胺及全腦放療治療后的療效及安全性，旨在探討結直腸癌腦轉移更有效的治療手段。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2013年6月～2015年6月經病理證實的64例結直腸癌伴腦轉移患者，男34例，女30例，年齡41～8l歲，平均（55.6±5.7）歲；其中結腸癌24例，直腸癌40例。入選標準：（1）美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0～2分；（2）無嚴重心肺疾病，血常規、肝腎功能無明顯異常；（3）腫瘤可測量，預計生存期在3個月以上。將所有患者按治療方案分為試驗組和對照組，試驗組32例患者采用替莫唑胺聯合全腦放療，對照組32例患者僅采用全腦放療。兩組患者臨床資料基線水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療措施

對照組患者給予直線加速器6MV-X線三維適形放療，2 Gy/次，每周5次，共4周，總量40 Gy。試驗組患者在放療基礎上口服替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業有限公司，每片50 mg，批號H20040637）：替莫唑胺75 mg/m2，分兩次口服，放療當天同時服用，直至放療結束。放療結束后4周，繼續口服替莫唑胺150 mg/m2，連用5 d，28 d為1個周期，替莫唑胺最多應用6個周期。治療期間如出現骨髓抑制、胃腸道反應等情況應給予對癥處理。

1.3 觀察指標

治療開始前行頭顱增強核磁共振、血常規、肝腎功能等檢查作為基線標準，治療期間每周復查血常規，每2周復查肝腎功能；放療結束后1個月復查頭顱增強核磁共振。每2個周期化療后復查頭顱增強核磁共振1次，完成治療后每3個月復查頭顱增強磁共振1次。計算治療有效率、疾病控制率及生存率，觀察兩組患者不良反應發生情況。

1.4 療效評價

采用RECIST實體瘤療效評價標準[2]將療效分為：完全緩解（complete remission，CR）：所有目標病灶消失，至少維持4周；部分緩解（partial remission，PR）：基線病灶最大徑之和至少減少30%，至少維持4周；穩定（stable disease，SD）：基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或有增加但未達PD；進展（progressive disease，PD）：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總病例數×100%，有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數/總病例數×100%。按美國國立腫瘤研究所（NCI）通用不良反應分級標準評價毒副反應[3]，共分0～Ⅳ級。所有患者均有完整的隨訪資料，隨訪截止日期為2016年6月。本研究經我院倫理委員會批準，并與所有患者簽署化、放療知情同意書。

1.5 統計學方法

采用SPSS18.0軟件對數據進行統計學分析，計數資料以[n（%）]表示，兩樣本率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者在胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能毒性方面比較，差異無統計學意義（P=0.802、0.800、0.614、0.794）。見表1。

2.2 兩組患者近期療效比較

試驗組患者治療有效率、疾病控制率均高于對照組患者，兩組比較，差異均有統計學意義（P=0.048、0.039）。見表2。

2.3 兩組患者遠期療效比較

兩組患者6個月及1年生存率比較，差異均有統計學意義（P=0.020、0.035）。見表3。

3 討論

結直腸癌發生腦轉移的比例較低，通常發生于疾病晚期，且大多伴有肝和（或）肺轉移，因此預后較差[4，5]。近年來，隨著結直腸癌綜合治療水平的提高以及放射影像技術的發展，結直腸癌腦轉移的發生率也在增加[6]。目前腦轉移瘤的治療主要采取以手術、放療、化療及靶向治療等多學科綜合治療為主的個體化治療[7-10]。

全腦放療是治療腦轉移瘤的主要手段，但正常腦組織受放射劑量的限制，很難徹底殺滅所有腫瘤細胞，因此復發率較高[11]，有必要結合其他手段加強腫瘤局部控制率、延長患者的生存期。傳統觀念認為，只有脂溶性小分子化療藥可透過血腦屏障進入腦組織。事實上腦轉移組織中不存在完整的血腦屏障，且放療可增加血腦屏障的通透性，有助于化療藥物進入腦組織[12]。因此，除了傳統意義上的亞硝脲類高脂溶性藥物，越來越多的藥物開始嘗試用于實體瘤腦轉移的治療。

替莫唑胺作為一種新型烷化劑，具有脂溶性高、分子量小的特點，口服后生物利用度較高，且具有較強血腦屏障穿透性[13-15]，可誘導腫瘤細胞維持在G2/M期，促使細胞發生凋亡，同時G2/M期為放療最敏感期，因此該藥具有放療增敏作用[16]，最初被用于惡性腦膠質瘤的治療。近期研究顯示，替莫唑胺聯合全腦放療能提高非小細胞肺癌腦轉移患者的中位生存期，且替莫唑胺還具有放療增敏作用，放療期間聯合替莫唑胺比單純放療對腦轉移瘤患者有更好的局部控制率[17-20]。

本研究結果顯示，試驗組的治療有效率、疾病控制率均高于對照組（P=0.048、0.039），并且試驗組6個月及1年的生存率均明顯高于對照組（P=0.020，0.035），說明替莫唑胺與全腦放療聯合具有較好的協同作用，可明顯提高患者的近期及遠期療效，延長生存時間。兩組患者在胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能毒性方面比較，差異無統計學意義（P=0.802、0.800、0.614、0.794），提示聯合治療并不會增加不良反應發生率，具有較好的安全性。

綜上所述，采取替莫唑胺聯合全腦放療治療結直腸癌腦轉移可提高患者的局部控制率，延長生存時間，且安全性良好，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量有限，尚需進一步驗證。

[參考文獻]endprint

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（收稿日期：2017-07-25）endprint