論抗體藥物研發(fā)的熱點(diǎn)問(wèn)題

馬超

【摘要】抗體藥物是生物醫(yī)藥的重要組成部分，繼重組蛋白后，抗體藥物引領(lǐng)了第2次生物醫(yī)藥產(chǎn)品浪潮，適應(yīng)證涉及免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、感染、呼吸、神經(jīng)、眼科、代謝等領(lǐng)域，本文就抗體藥物研發(fā)的熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】抗體藥物 研發(fā)熱點(diǎn)問(wèn)題 分析

抗體藥物是基于基因工程技術(shù)、細(xì)胞工程技術(shù)為支撐的抗體工程制備的藥物，具有性能均一、靶點(diǎn)定向制備、特異性高的優(yōu)勢(shì)，在各類(lèi)疾病尤其是腫瘤的治療中，發(fā)揮著重要的作用。就目前來(lái)看，關(guān)于抗體藥物的研發(fā)已經(jīng)成為制藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題，目前上市的抗體藥物適應(yīng)證涉及免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、感染、呼吸、神經(jīng)、眼科、代謝等領(lǐng)域，為疾病的治療提供了豐富的方式。目前，各個(gè)國(guó)家都已經(jīng)將抗體藥物的研發(fā)作為重點(diǎn)內(nèi)容，并投入了大量的人力、物力和財(cái)力，我國(guó)也非常關(guān)注關(guān)于抗體藥物的研發(fā)，截止到目前為止，已經(jīng)取得了顯著的成效。

一、抗體藥物靶標(biāo)熱點(diǎn)問(wèn)題

1、腫瘤免疫治療熱點(diǎn)

腫瘤免疫治療是近年來(lái)誕生的新型療法，能夠解決腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制，達(dá)到重建免疫系統(tǒng)的目的，對(duì)腫瘤細(xì)胞起到識(shí)別和清除作用，腫瘤免疫制劑類(lèi)型非常多樣，如小分子化合物、免疫佐劑、抗體、溶瘤病毒、細(xì)胞因子、多肽、細(xì)胞治療、瘤苗等等。腫瘤免疫治療是當(dāng)前治療腫瘤的獨(dú)立分支，獲取到了摩根大通投行最高估值，隨著治療技術(shù)的演進(jìn)，免疫腫瘤市場(chǎng)將會(huì)逐步擴(kuò)展。

從具體的作用機(jī)制來(lái)分析，腫瘤免疫療法涉及幾個(gè)問(wèn)題：

（1）消除免疫制劑

通過(guò)抑制相關(guān)因子的分泌以及消除細(xì)胞活性的方式來(lái)切斷免疫檢查點(diǎn)正常受體功能，解決腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，重啟機(jī)體免疫活性。其中，具有代表性的有TIM-3、CD96、CTLA-4、LAG-3、PD -1、TIGIT等。

（2）促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞活化

某些制劑能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化，代表性的有GITR、CD137、IL-15R、B7 - H3、OX40、CD28、CD200、SIRPa、KIR等等。

（3）提高APC細(xì)胞輔助性

此類(lèi)代表性靶點(diǎn)包括TLR、CD40、SIRPa等，根據(jù)分布與功能的差異，可以將其分為激動(dòng)劑和拮抗劑兩種類(lèi)型，隨著免疫治療抗體的發(fā)展，大量新型抗體應(yīng)用在腫瘤治療中。

雖然現(xiàn)階段腫瘤免疫療法取得了顯著的成就，但是獲益的患者數(shù)量并不多，具體的治療有效率還有待提升，腫瘤微環(huán)境免疫抑制問(wèn)題也未得到有效的解決，要突破這一困境，需要重點(diǎn)研究免疫治療靶點(diǎn)的聯(lián)合應(yīng)用，糾正新靶點(diǎn)。

2、白介素家族

自介素是臨床中常見(jiàn)的細(xì)胞因子，類(lèi)型多樣、結(jié)構(gòu)各異，受體類(lèi)型廣泛，白細(xì)胞介素與銀屑病、炎性腸病、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病等基本的發(fā)生具有相關(guān)性。目前，白介素與受體靶點(diǎn)藥物研發(fā)還存在一定的問(wèn)題，主要由于疾病復(fù)雜性、配體一受體作用廣泛交叉性引起，盡管如此，國(guó)內(nèi)外針對(duì)靶向白介素的研究熱度依然很高。白介素抗體藥物研發(fā)工作的成功，為臨床用藥工作的開(kāi)展提供了多元化的選擇，也為相關(guān)的臨床病理研究提供了試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在下一階段下，白細(xì)胞抗體研發(fā)方面需要著重針對(duì)基礎(chǔ)領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)多種有效靶點(diǎn)，擴(kuò)展現(xiàn)有的應(yīng)用范圍，解決目前技術(shù)研究上存在的不足之處，突破難點(diǎn)。

二、技術(shù)熱點(diǎn)

1、雙特異性抗體技術(shù)

雙特異性抗體即借助基因工程與抗體工程技術(shù)，研發(fā)而出的重組抗體片段，合理應(yīng)用雙特異性抗體技術(shù)，可以為蛋白復(fù)合物連接、分子阻斷協(xié)同、免疫細(xì)胞募集、分子遞送工作提供有效的技術(shù)支持。目前，雙特異性抗體研發(fā)工作還受制于結(jié)構(gòu)調(diào)整成藥性，包括免疫原性、藥代勤力學(xué)以及分子穩(wěn)定性，在早期使用單鏈與片段化構(gòu)建而出的雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)，很容易出現(xiàn)穩(wěn)定性問(wèn)題。目前已經(jīng)成熟的雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)高達(dá)20個(gè)，目前研究的抗體數(shù)量有110多個(gè)，按照結(jié)構(gòu)來(lái)看，可以將其分成IgG結(jié)構(gòu)、非IgG結(jié)構(gòu)兩類(lèi)，前者由可以分為對(duì)稱(chēng)性結(jié)構(gòu)與非對(duì)稱(chēng)性結(jié)構(gòu)兩種類(lèi)型。在技術(shù)平臺(tái)的構(gòu)建上，除了要關(guān)注成藥性問(wèn)題與可制備性問(wèn)題，還要關(guān)注平臺(tái)通用性問(wèn)題。

2、其他熱點(diǎn)

除了上述熱點(diǎn)之外，還有糖基工程抗體、抗體一藥物耦聯(lián)劑等，臨床研究的抗體一藥物耦聯(lián)劑數(shù)量有60余個(gè)，其中一部分已經(jīng)進(jìn)入了后期研究階段；而糖基工程抗體的研究主要集中在化學(xué)藥物、抗體與靶點(diǎn)、連接物三個(gè)方面，在研究領(lǐng)域的深入下，這一技術(shù)得到了顯著的發(fā)展。如非天然氨基酸介導(dǎo)和酶切介導(dǎo)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，親水性高且細(xì)胞穿透能力低的偶聯(lián)物（如Amanitin類(lèi)RNA聚合酶抑制劑），以及多種新形式的可裂解連接物。

三、結(jié)語(yǔ)

自1986年第一個(gè)治療性單克隆抗體藥物Muromonab CD3經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，抗體藥物在臨床惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染、心血管疾病和器官移植排斥等重大疾病中取得了快速發(fā)展，引領(lǐng)了第二次生物醫(yī)藥產(chǎn)品浪潮抗體藥物歷經(jīng)30余年的發(fā)展，已經(jīng)成為最為火熱的藥物研發(fā)領(lǐng)域之一。作為未來(lái)重大疾病尤其是癌癥治療的重要藥物，單克隆抗體是我國(guó)必須發(fā)展的領(lǐng)域。

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