中國內分泌代謝學科的重要發源地

朱凡+++徐焰

瑞金內分泌由醫院內分泌代謝科和上海市內分泌代謝病研究所組成。它有數不清的光環：它是國家臨床醫學研究中心、國家衛生計生委重點實驗室和臨床質控中心、國家基金委創新群體、國家重點學科、國家臨床重點專科、國家重大科學基礎設施重點建設學科，又是上海市臨床醫學中心、臨床質控中心和重點實驗室，是《中華內分泌代謝雜志》和影響因子3分的“ Journal of Diabetes”兩本雜志的編輯部所在地，連續7年獲評內分泌代謝專業全國第一名。

用益生菌減肥？這個美好愿望或許離我們不遙遠了。2017年6月19日，《自然醫學》發表了王衛慶和洪潔教授帶領的瑞金內分泌肥胖團隊最新研究發現：腸道益生菌竟能調控體重。

王衛慶和洪潔教授帶領劉瑞欣和王計秋博士等團隊成員首先建立BMI大于30、年齡小于30青少年肥胖和相應年齡性別正常體重人群隊列即“雙30隊列”，他們也將這個隊列研究稱為“GOCY”研究，開展腸道菌群宏基因組學及代謝組學研究：首次揭示中國青少年肥胖的腸道菌群特征，發現一系列顯著異于正常人群的腸道共生菌。

重要的是他們發現多形擬桿菌（簡稱“BT菌”）能夠降低脂肪含量，延緩體重增長速率。有趣的是他們發現BT菌具有代謝谷氨酸鹽的能力，而味精是谷氨酸鹽的主要成分！ 也就是說，BT菌通過將體內以味精為主要成分的谷氨酸鹽代謝掉，增加脂肪細胞的脂肪分解和脂肪酸氧化過程，從而降低脂肪堆積，達到減重效果。

這只是瑞金內分泌臨床和研究進展的一個縮影，彰顯瑞金醫院內分泌代謝病學科的雄厚實力。至今，他們在JAMA、Science、Nature Medcine等著名雜志上發表SCI論文400余篇，4次獲得國家科技進步二等獎，5次獲得上海市科技進步一等獎。

陋室中初創學科高地

內分泌代謝病，既有高發病率的常見病如糖尿病、甲亢、肥胖癥、痛風、骨質疏松癥，也有罕見的內分泌腫瘤等。瑞金內分泌不僅致力于常見疾病的防治和規范化，而且在疑難危重罕見內分泌代謝疾病診治上積累豐富經驗，成為國內診治中心，處于國際先進水平，為患者提供優質的醫療保障。

鄺安堃，中國著名的醫學家和醫學教育家，是瑞金醫院內科的奠基人。1933年畢業于法國巴黎大學醫學院，獲得醫學博士學位后回國從業，旋即受聘到震旦大學醫學院任教，并在廣慈擔任內科、皮膚科和小兒科的科主任。

上世紀40年代末50年代初，鄺安堃帶領他的學生陳家倫、許曼音利用一臺簡單的直視顯微鏡直接計數嗜酸細胞以評估糖皮質激素分泌，開始了腎上腺皮質功能的研究，同時對許多急性傳染病如傷寒和外科病人的預后做出準確預測，這是文獻可查的中國腎上腺皮質功能最早的研究，也成為瑞金內分泌的起源。

1955年，世界第一例原發性醛固酮增多癥（簡稱原醛癥）在美國被發現。兩年后即1957年，鄺安堃、陳家倫、許曼音等成功診治了國內第一例原醛癥，這也標志著廣慈醫院內分泌代謝病學科即今日的瑞金內分泌的誕生。 鄺安堃、陳家倫和許曼音也成為瑞金內分泌的創建者。

彼時的廣慈醫院內分泌實驗室僅一名技術員和一間雖僅30平方米但仍顯空曠的房間，幾件簡陋的實驗儀器，最珍貴的要數火焰分光光度計。陳家倫正是借助這臺儀器，測定電解質證實了原醛癥患者血鉀降低和尿鉀增多。

為能證實患者血液醛固酮激素增加，在當時還不能測定醛固酮的情況下，只能測患者尿液中的“潴鈉活性”——即將患者的尿提取物注射到老鼠體內，然后測定老鼠的尿鈉和尿鉀。陳家倫土法上馬，自制代謝籠，解決老鼠尿液收集困難，發現老鼠的尿鈉降低和尿鉀升高，證實了患者尿中“潴鈉活性”增強。此后逐漸形成瑞金內分泌的臨床特色即以原醛癥為代表的腎上腺疾病的診治。

為適應學科發展需要，鄺安堃于1956年成立廣慈醫院內科實驗室，1959年，又邀請原上海第二醫學院生化教研室主任丁霆先生負責實驗室工作，逐漸將重點放在激素測定上，實驗室于1964年獲批為上海第二醫學院內分泌研究室。廣慈內分泌的蓬勃發展也極大地推動了中國臨床內分泌學的興起和形成，奠定了廣慈內分泌成為中國內分泌學的三大起源地的地位。

中西醫結合形成特色

將內分泌學原理用于中西醫結合研究，如用激素間的對抗解釋陰陽學說、激素的反饋與五行學說類比，成為鄺安堃的重要思想，也是中西醫結合內分泌研究的經典理論，他也被尊為中西醫結合研究的開創者之一。

瑞金內分泌延續中西醫結合特色，致力于中藥治療糖尿病的研究。寧光及其研究組通過多中心、分層隨機、雙盲和安慰劑對照的方法，創新性地證明黃連素可降低初發2型糖尿病合并血脂異常患者的血糖。

另一頗有“中國特色”的創新是“饅頭餐”實驗。以往國內普遍采用100克葡萄糖作口服葡萄糖耐量試驗。1980年，許曼音教授與7家國內醫療單位合作，比較50克、75克和100克葡萄糖對胰島素、C肽釋放和血糖的影響。結果表明，75克和100克葡萄糖兩種劑量結果非常接近，但50克作用則較弱。為能找到一種更易讓人接受的標準試餐法替代口服糖耐量試驗，研究組經過反復比較，發現二兩饅頭面粉大致與75克葡萄糖相當，所以選擇二兩饅頭這個簡單易得、標準統一的食品作為75克葡萄糖代用品。從而提出“饅頭餐”實驗相當于葡萄糖耐量實驗，可作為診斷和判定糖尿病療效的標準實驗，并在全國推廣，沿用至今，形成中國特色。

中國內分泌臨床英才搖籃

曾擔任瑞金醫院內分泌科主任的羅邦堯憶起瑞金內分泌堅持至今的嚴格查房制度：“在內分泌科，查房時拿著患者的病史照本宣科是絕對不允許的，除完整的病史匯報，還要有廣泛的知識面，了解疾病最新進展。”羅邦堯笑說，自己也是這么過來的。“從實習醫生到主任醫師，大家都盡可能地詳細掌握病史、提前翻閱國內外文獻，每一次查房都是一次疾病知識的頭腦風暴。教學相長，學生進步，老師也大有裨益。”endprint

在中國內分泌學界活躍著一群人，他們以瑞金內分泌進修學員自居，他們每每聚會，常以第幾屆瑞金進修班區分，這便是“國家內分泌進修班”，自1978年受國家衛生部委托，此進修班已延續54屆，培養專科人才近3000人，成為中國內分泌代謝臨床的主力軍，被譽為中國內分泌代謝學科的“黃埔軍校”。

上世紀90年代，中國糖尿病發病明顯增多，但病人對糖尿病的知識卻非常貧乏，陳家倫和許曼音在瑞金醫院成立了“糖尿病宣教中心”，這也是國內第一個以宣教為目的的糖尿病中心。許曼音親撰劇本，拍攝糖尿病宣教片，并在上海電視臺播放。許曼音又通過舉辦專門學習班來培養糖尿病教育的專門人才，取名為“糖尿病教員”。在當時共有上海市所有三級甲等醫院在內的100余家醫療機構400多位醫護人員先后在瑞金醫院接受培訓，在上海形成了一支糖尿病預防教育的生力軍。

陳家倫帶領瑞金內分泌順應改變，在強化經典內分泌的同時，及時將糖尿病等代謝性疾病也列為重點。

他對內分泌所的研究力量進行調整。首先，他將為臨床服務的激素測定集中臨床內分泌實驗室，實現了激素測定的規模化、專業化、標準化和規范化。其次，成立分子生物學實驗室，并配備了當時堪稱一流的儀器設備，此舉使學科的研究水平與國際發展同步。

陳家倫不拘一格選拔人才，在他的感召下，羅敏、李果、陳名道等人留學歸國，同時他又將王鑄鋼、寧光、王衛慶、劉建民等人有針對性地送到國外學習，為瑞金內分泌積蓄持續發展的力量，正是在這種精心設計下，如今的瑞金內分泌團隊保持著持久而旺盛的活力，在每一個年齡層次上形成一個人才群體。

疑難病例匯集地

進入新世紀，新技術和方法層出不窮，疾病的診治和預防更加精準，提升內分泌代謝病的診治和預防水平成為瑞金內分泌新的目標。

2000年，寧光教授與瑞金普外科的燕敏教授一起診治一位甲狀腺腫大的12歲男生。在病理診斷甲狀腺髓樣癌基礎上，他們又采用基因測序技術，發現此患者的RET原癌基因的918位點基因突變，這是國內第一個分子診斷的多發性內分泌腺瘤病2B型的患者。

小試牛刀，其后瑞金內分泌將基因診斷技術常規用于遺傳性內分泌代謝病的診斷，不僅極大地提高基因診斷的水平，而且使得治療效果明顯提高。通過整合與規范，形成程式化基因診斷流程，使該類疾病基因診斷的周期從30多天縮短為4-6天，確診率由原來不足40%一舉提高至90%以上。

目前，瑞金內分泌已診斷出30種單基因遺傳性內分泌疾病，發現66種基因突變類型，其中26種在世界上屬首次報道。他們還在國際上首次構建病種豐富、管理規范的遺傳家系庫，這對保護遺傳資源、探討疾病發生機制及高危人群預防都有極其重要的意義。

遺傳性內分泌代謝病發病率低、缺乏系統性研究，易誤診漏診。確定規范的診斷和分類原則成為必需。經過7年潛心研究，在總結大樣本臨床病例的基礎上，瑞金內分泌構建并逐步完善3類10種的分子分類體系，理清并提出全新的診斷思路，極大提高了遺傳性內分泌疾病的檢出率。這項臨床工作兩次獲得國家科技進步二等獎，被譽為“遺傳內分泌疾病的家譜編寫者”。

將最先進的基因組和其他組學方法用于內分泌腫瘤的臨床診治一直是瑞金內分泌追求的目標，同時他們又將多組學與計算機深度學習相結合診治罕見內分泌疾病。先天性腎上腺皮質增生癥是一組發病率千分之一以下的罕見疾病，診治費時費力，非常困難。瑞金內分泌將基因二代測序、代謝組學和深度學習相結合，將診斷符合率提高到90%以上，遠遠超過人工診斷。

隨著經濟發展和人民生活方式的急劇改變，糖尿病等代謝疾病在我國呈蔓延趨勢。瑞金內分泌與國家疾控中心慢病中心合作，進行最具代表性的全國調查，證實中國糖尿病患病率高達11.6%。

團隊在寧光和畢宇芳教授帶領下還通過大型隊列創建生物樣本庫的研究模式，揭示中國糖尿病嚴峻形勢及危險因素，建立有45萬人500余份標本組成的瑞金代謝疾病生物樣本庫，對20余種糖尿病危險因素進行細致研究，提出糖尿病及其大血管病變的臨床防治新方案。他們證實二甲雙胍與磺脲類降糖藥相比，心血管事件降低近一半，進入國際指南；他們發現自體干細胞移植是治療1型糖尿病的有效方法，創國內先河；他們臨床證實黃連素降糖降體重的臨床療效，續中西醫結合新篇章；他們提出周激素療法新方案，甲亢突眼患者有了新希望；他們發明紫紋表新方法，開啟臨床表現數字化新時代；他們發明下丘腦激素脈沖泵，解內分泌不孕不育患者之難言之隱；他們在全國范圍建立代謝疾病管理中心，為規范化管理樹新標桿。

每周一下午，是瑞金內分泌代謝病學科群共同會診的時間，雷打不動、堅持至今，每至此時，不論是院士或教授，還是住院或實習醫師將會聚攏在瑞金內分泌會議室，進行學科群會診。來自心血管科、神經外科、泌尿外科、病理科、放射醫學科等各科專家匯聚于此，共同研究疑難雜癥的對策，為患者打造個體化的治療方案。也因此，瑞金內分泌成了國內“疑難雜癥終極匯聚地”。他們在劉建民具體負責下，將會診診治的病例匯集成冊，以《瑞金內分泌疑難病例選》 的形式出版，成為最受歡迎的書籍。

如今的瑞金內分泌已是根深葉茂，碩果累累。創新求是，博采眾長，海納百川依舊傳承于瑞金內分泌，并成為瑞金內分泌永存的精神。endprint