舒尼替尼治療46例轉(zhuǎn)移性腎癌的預(yù)后因素分析

陳雪+劉開泰+貝宴屏+鄭璐

[摘要] 目的 分析舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌（mRCC）的預(yù)后因素。 方法 回顧性分析2008年1月～2013年12月在我院使用舒尼替尼治療的46例mRCC患者的臨床資料。采用Kaplan-Meier生存分析法計算患者的生存率，Log-rank檢驗生存率差異，應(yīng)用Cox比例回歸風(fēng)險模型分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。 結(jié)果 本組46例的中位總生存時間為27.8個月（95%CI：15.7～39.9個月），客觀緩解率為21.7%，疾病控制率為69.5%。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示1年、2年、3年總生存率分別為77.8%、57.2%、38.7%。單因素分析：確診至開始治療時間<1年（P<0.01）、ECOG評分>2分（P<0.01）、未行腎根治性切除術(shù)/減瘤術(shù)（P<0.01）、非肺轉(zhuǎn)移（P=0.045）、骨轉(zhuǎn)移（P<0.01）、肝轉(zhuǎn)移（P<0.01）、多器官轉(zhuǎn)移（P=0.012）、MSKCC模型評分為高危（P<0.01）、舒尼替尼1M-RDI<50%（P<0.01）影響轉(zhuǎn)移性腎癌的總生存期。Cox多因素分析顯示診斷至接受治療時間間隔（<1年與≥1年）、腫瘤轉(zhuǎn)移器官數(shù)目（1個與≥1個）是舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌總生存期的獨立預(yù)后因素（P<0.05），是影響轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后的獨立因素。 結(jié)論 治療時間間隔≥1年以及單一器官轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性腎癌患者接受舒尼替尼治療能夠獲得較好的總生存時間，是影響轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后的獨立因素。

[關(guān)鍵詞] 舒尼替尼；轉(zhuǎn)移性腎癌；總生存期；多因素分析；預(yù)后

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）25-0011-04

Analysis on the prognostic factors of 46 patients with metastatic renal carcinoma treated by sunitinib

CHEN Xue LIU Kaitai BEI Yanping ZHENG Lu

Ningbo City Medical Treatment Center Lihuili Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To analyze the prognostic factors of sunitinib in the treatment of metastatic renal carcinoma. Methods The clinical data of 46 patients with mRCC treated with sunitinib in our hospital from January 2008 to December 2013 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier survival analysis was used to calculate the survival rate of the patients， and Log-rank test was used to test the differences of survival rate. The Cox proportional regression risk model was used to analyze the relevant influencing factors for prognosis. Results The median overall survival time was 27.8 months（95%CI： 15.7 to 39.9 months） in 46 patients in this group， and the objective remission rate was 21.7%. The disease control rate was 69.5%. Kaplan-Meier survival analysis showed that 1-year， 2-year， 3-year overall survival rates were 77.8%， 57.2% and 38.7%， respectively. Univariate analysis： treatment time less than one year from diagnosis to beginning of treatment （P<0.01）， ECOG score>2 points （P<0.01）， no radical nephrectomy/tumor cytoreduction （P<0.01）， non-pulmonary metastasis （P=0.045）， bone metastasis （P<0.01）， liver metastasis （P<0.01）， multiple organ metastasis （P=0.012）， MSKCC model score in high risk （P<0.01）， relative dose density of sunitinib in the first month <50% （P<0.01） all affected the overall survival of metastatic renal carcinoma. Cox multivariate analysis showed the interval from diagnosis to treatment （<1 year and ≥1 year） and the number of metastatic organs （1 and ≥1） were independent prognostic factors of sunitinib in the treatment of overall survival of metastatic renal carcinoma（P<0.05）， which was an independent factor affecting the prognosis of metastatic renal carcinoma. Conclusion Sunitinib for the patients with metastatic renal carcinoma at a time interval of ≥1 year and single organ metastasis can achieve a good overall survival time and is an independent factor affecting the prognosis of metastatic renal carcinoma.endprint

[Key words] Sunitinib； Metastatic renal carcinoma； Overall survival； Multi-factor analysis； Prognosis

腎癌的發(fā)病率在泌尿系統(tǒng)腫瘤中居第二位，20%～40%的腎癌患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或繼發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）對放化療不敏感，預(yù)后較差，5年生存率多低于10%[1-2]。靶向藥物舒尼替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，目前在NCCN指南中被推薦為晚期透明細胞型腎細胞腎癌的一線治療藥物，但目前針對舒尼替尼靶向治療mRCC的預(yù)后因素研究甚少。本文回顧性分析2008年1月～2013年12月我院使用舒尼替尼治療的46例mRCC患者的臨床資料，旨在探討影響其預(yù)后的相關(guān)因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年1月～2013年12月在我院就診的46例轉(zhuǎn)移性腎癌患者，初治轉(zhuǎn)移18例，根治性腎切除術(shù)后繼發(fā)轉(zhuǎn)移28例。男27例（58.7%），女19例（41.3%）。年齡46～79歲，中位年齡57歲，>70歲5例（10.9%）；腫瘤位于左側(cè)21例，右側(cè)22例，雙側(cè)3例。35例曾行原發(fā)腫瘤切除術(shù)，3例行局部減瘤腎癌切除術(shù)，余8例行彩超引導(dǎo)下腫瘤穿刺活檢術(shù)以明確病理。病理診斷：透明細胞癌36例，肉瘤樣癌4例，集合管癌3例，嫌色細胞癌、基因異位相關(guān)腎癌、未能分類的腎細胞癌各1例。ECOG 1～2分30例（65.2%），>2分16例（34.8%）。

紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）風(fēng)險模型[3]包括5個危險因素：（1）確診至全身治療的間隔時間<1年；（2）乳酸脫氫酶（LDH）>1.5倍正常上限值；（3）血清校正鈣>100 mg/L；（4）血紅蛋白低于正常下限值；（5）Karnofsky體能狀態(tài)評分<80分。根據(jù)預(yù)后因子的數(shù)目分為低危（0個）、中危（2個）、高危（≥3個） 。

1.2 治療方法

接受腎切除術(shù)及減瘤術(shù)的患者待術(shù)后全身情況好轉(zhuǎn)、傷口拆線并排除手術(shù)并發(fā)癥等影響因素后開始使用舒尼替尼靶向治療。余患者經(jīng)穿刺活檢明確病理后開始使用舒尼替尼靶向治療。所有患者接受4/2給藥方案，即口服舒尼替尼50 mg/d，給藥4周，停用2周，每6周為1個周期。治療持續(xù)期間根據(jù)不良反應(yīng)嚴重程度及與舒尼替尼的相關(guān)性進行劑量調(diào)整或暫停用藥，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。每個周期進行1次安全性評價，每2個周期進行1次療效評價。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價

療效根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST1.0）進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）以及疾病進展（PD），療效需要維持4周以上[6]。腫瘤客觀緩解率（ORR）=CR率+PR率，疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。總生存期（OS）是指從患者接受治療至死亡的時間。藥物毒副反應(yīng)根據(jù)實體腫瘤療效評價標準（CTCAE3.0）進行評價，每4周進行安全性評估。所有患者治療前及治療后均記錄完善的基本資料：包括詳細的病史、全面的體格檢查、實驗室檢查（血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能等）、影像學(xué)檢查（盆腔MRI、胸腹部CT、全身核素骨掃描等，其中5例患者接受全身PETCT檢查）。靶向藥物治療首月相對劑量密度（relative dose intensity in first month，1M-RDI）的計算方法為實際劑量密度/標注推薦劑量的百分比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，采用Kanplan-Meier生存分析法計算患者的生存率，采用Log-rank法對生存率進行單因素分析，采用Cox回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料情況

46例轉(zhuǎn)移性腎癌患者中，確診至舒尼替尼開始治療時間≥1年23例，占50.0%。最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺27例（58.7%）、骨23例（50.0%）、肝11例（23.9%）、胰腺2例（4.3%）、后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例（34.8%）、腎上腺轉(zhuǎn)移7例（15.2%）、其他（腦、軟組織、腹壁、胸壁等）轉(zhuǎn)移5例（10.9%）；單器官轉(zhuǎn)移22例（47.8%）；轉(zhuǎn)移灶數(shù)目>4個42例，占91.3%。54.3%（25/46）患者的血紅蛋白<120 g/L；36.9%（17/46）的患者乳酸脫氫酶≥227 U/ L，其中大于1.5倍乳酸脫氫酶正常值上限7例（15.2%）；23.9%（11/46）的患者堿性磷酸酶≥125 U/L；MSKCC模型評分高危8例，中危38例；73.9%（34/46）的患者舒尼替尼1M-RDI≥50%。全部患者至少接受2個周期的舒尼替尼靶向治療。近期化療CR、PR、SD、PD率分別為2.1%（1/46）、19.6%（9/46）、47.8%（22/46）及30.4%（14/46），ORR率為21.7%（10/46），DCR率為69.5%（32/46）。

2.2 毒副反應(yīng)

包括手足皮膚反應(yīng)25例（54.3%）、血小板減少27例（58.7%）、白細胞減少23例（50.0%）、乏力14例（30.4%）、藥物性甲狀腺功能減退12例（26.1%）、高血壓10例（21.7%）、腹瀉5例（10.9%）等。大部分不良反應(yīng)為1～2級，3級以上不良反應(yīng)包括血小板降低3例（6.5%）。

2.3 生存率和生存時間

截止到2016年12月31日，中位隨訪時間為32.3個月，中位總生存時間為27.8個月（95%CI：15.7～39.9個月），1年、2年、3年總生存率分別為77.8%、57.2%、38.7%。endprint

2.4 單因素分析結(jié)果

結(jié)果顯示確診至開始治療時間<1年[OS（95%CI）=13.5（9.5～17.5），P<0.01]、ECOG評分>2分[OS（95%CI）=10.5（7.9～13.1），P<0.01]、未行腎根治性切除術(shù)/減瘤術(shù)[OS（95%CI）=11.3（5.9～16.7），P<0.01]、非肺轉(zhuǎn)移[OS（95%CI）=16.7（8.2～25.2），P=0.045]、骨轉(zhuǎn)移[OS（95%CI）=13.5（9.5～17.5），P<0.01]、肝轉(zhuǎn)移[OS（95%CI）=11.6（4.3～18.9），P<0.01]、多器官轉(zhuǎn)移[OS（95%CI）=21.2（7.4～35.0），P=0.012]、MSKCC模型評分為高危[OS（95%CI）=9.2（6.8～11.6），P<0.01]、舒尼替尼1M-RDI<50%[OS（95%CI）=11.3（8.7～13.9），P<0.01] 9項因素影響轉(zhuǎn)移性腎癌的總生存期。

2.5 多因素分析結(jié)果

Cox回歸模型分析結(jié)果顯示接受腎根治性切除術(shù)/減瘤術(shù)、未合并骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、MSKCC模型評分為中危以及舒尼替尼1M-RDI≥50%對轉(zhuǎn)移性腎癌的預(yù)后有益。而確診至開始治療時間、器官轉(zhuǎn)移個數(shù)是影響轉(zhuǎn)移性腎癌總生存期的獨立預(yù)后危險因素（P<0.05）。見表1。

3 討論

舒尼替尼是多靶點的酪氨酸激酶受體抑制劑，具有抑制腫瘤血管的生成以及誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的雙重抗腫瘤作用[4]。蔡賢福等[5]研究結(jié)果顯示：與傳統(tǒng)干擾素或IL-2治療對照組相比舒尼替尼在緩解腫瘤方面存在優(yōu)勢[OR=3.79，95%CI（2.59，5.54），P<0.01]。國內(nèi)外多項Ⅲ～Ⅳ期臨床研究結(jié)果[6-8]顯示舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的客觀緩解率為25%～50%，中位OS為26～30個月。本文結(jié)果顯示，客觀緩解率為21.7%，疾病控制率為69.5%，中位總生存時間27.8個月，與上述研究結(jié)果基本一致。

Paglino C等[9]的一項針對非透明細胞癌患者的小樣本研究提示舒尼替尼治療后客觀緩解率僅為14.3%。Shi HZ等[10]對37例非透明細胞轉(zhuǎn)移性腎癌的研究提示中位無進展生存期為6個月，中位總生存期9個月。因此，關(guān)于病理分型對轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后的影響可能還需更多的探索和實踐。

已有研究證實舒尼替尼對不同器官的有效性存在一定差異性。Zhang H等[11]研究認為對于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的晚期腎癌患者，靶向藥物的療效欠佳。Motzer RJ等[12]對1059例轉(zhuǎn)移性腎癌患者的預(yù)后因素分析后認為肺轉(zhuǎn)移不影響患者預(yù)后。究其原因可能與肺轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移等實體病灶對缺氧極為敏感，其生長更依賴微血管形成，受缺氧誘導(dǎo)因子-缺氧反應(yīng)基因通路影響可能更大，而舒尼替尼可以通過抗VEGF、PDGF等靶點阻斷血管內(nèi)皮細胞的遷移、增殖和腫瘤血管的生成，因此導(dǎo)致舒尼替尼對肺及軟組織等實體轉(zhuǎn)移病灶更有效[13-14]，與既往報道類似。本研究中骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，中位總生存期13.5個月（95%CI：9.5～17.5個月），而肺轉(zhuǎn)移患者相對預(yù)后好，中位總生存期35.2個月（95%CI：23.4～47.0個月），但均非獨立預(yù)后因素。除轉(zhuǎn)移器官部位外，轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目也是重要影響因素。本研究中多器官轉(zhuǎn)移患者中位總生存期為21.2個月，相比單器官轉(zhuǎn)移中位生存期（36.2個月），其危險比提高3.03倍，進一步多因素分析提示轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目是轉(zhuǎn)移性腎癌的獨立預(yù)后危險因素。可能與多發(fā)轉(zhuǎn)移患者腫瘤負荷大、機體一般狀況差等原因相關(guān)。因此，根據(jù)轉(zhuǎn)移器官部位、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目進行分層，從而指導(dǎo)后續(xù)治療，非常有必要。另外，本研究提示確診至全身治療的時間間隔>1年是轉(zhuǎn)移性腎癌的獨立預(yù)后危險因素，確診至全身治療的時間間隔<1年較時間間隔≥1年的患者危險比提高近6倍，與既往研究基本一致[12，13]，可較好地反映疾病的進展情況。

在安全性評價方面，因舒尼替尼其抑制多個靶點的分子機制可能導(dǎo)致更多潛在的不良反應(yīng)。國內(nèi)外研究報道較多的不良反應(yīng)為手足綜合征、甲減、高血壓、骨髓抑制等[15，16]。本研究中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均在預(yù)估范圍內(nèi)，其發(fā)生率與既往研究結(jié)果相仿。

綜上所述，本研究認為診斷至治療時間間隔≥1年以及單一器官轉(zhuǎn)移的患者接受舒尼替尼治療能夠獲得較好的總生存率，而MSKCC評分、轉(zhuǎn)移器官部位以及ECOG評分能提示患者預(yù)后但并非獨立因素。以上有助于篩選出預(yù)后較好的群體，并且有助于指導(dǎo)治療方案的選擇[17-20]。

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