甲胎蛋白聯(lián)合異常凝血酶原檢測(cè)在肝癌早期診斷及療效評(píng)估中的價(jià)值分析

林炳柱，劉小燕

(廣東省云浮市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 云浮 527100)

·論著·

甲胎蛋白聯(lián)合異常凝血酶原檢測(cè)在肝癌早期診斷及療效評(píng)估中的價(jià)值分析

林炳柱，劉小燕

(廣東省云浮市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 云浮 527100)

目的探討甲胎蛋白(alpha-fetoprotei，AFP)和異常凝血酶原(abnormal prothrombin，APT)聯(lián)合檢測(cè)在肝癌早期診斷及療效評(píng)估中的臨床價(jià)值。方法選擇肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者52例、肝硬化患者38例，同時(shí)隨機(jī)抽取健康體檢者30例為對(duì)照組。比較對(duì)照組、肝硬化組和HCC組AFP及APT的檢測(cè)值；計(jì)算AFP、APT單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)HCC的特異度、靈敏度及準(zhǔn)確度；分析HCC血清中AFP與APT的關(guān)系。結(jié)果HCC組AFP、APT檢測(cè)值明顯高于肝硬化組和對(duì)照組(P<0.05)。APT單獨(dú)檢測(cè)HCC的特異度明顯高于AFP(P<0.05)；AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)HCC的靈敏度明顯高于AFP、APT單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)；AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)HCC的特異度(2項(xiàng)同時(shí)超過(guò)臨界值判定為陽(yáng)性)明顯高于AFP單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)；AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)HCC的準(zhǔn)確度明顯高于AFP單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示AFP和APT均為獨(dú)立升高，兩者無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論AFP、APT是臨床診斷HCC的重要血清學(xué)指標(biāo)，良好地區(qū)分了HCC和肝硬化，二者聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高檢測(cè)的靈敏度，并一定程度上改善了檢測(cè)準(zhǔn)確度，2項(xiàng)同時(shí)超過(guò)臨界值判定為陽(yáng)性時(shí)特異度也保持在較高水平，對(duì)HCC具有重要診斷價(jià)值。

肝腫瘤；甲胎蛋白類(lèi)；異常凝血酶原

肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)屬于高發(fā)病率的惡性腫瘤，在國(guó)內(nèi)比較常見(jiàn)，病死率居惡性腫瘤第二位，預(yù)后較差，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。相關(guān)研究顯示，在今后十幾年內(nèi)HCC發(fā)病率還將繼續(xù)升高[1]。大部分HCC患者初次就診時(shí)已到中晚期，喪失了最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)，故對(duì)早期有效診斷HCC是非常必要的。診斷HCC主要根據(jù)影像學(xué)檢查和肝組織病理活檢等方法，不具備普查性，給肝癌早期診斷和篩查帶來(lái)困難[2]。HCC早期診斷成為HCC研究的重點(diǎn)，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)患者無(wú)損傷，性價(jià)比較高，已普遍被患者認(rèn)可。目前證實(shí)，甲胎蛋白(alpha-fetoprotei，AFP)是首選的肝癌診斷和判斷預(yù)后的血清標(biāo)志物[3]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，AFP特異度和靈敏度均不甚理想，對(duì)HCC的診斷價(jià)值不高。異常凝血酶原(abnormalprothrombin，APT)是目前比較常用的標(biāo)志物，其特異度較高，對(duì)HCC診斷有較高的臨床價(jià)值[4]。APT作為HCC高特異度的血清標(biāo)志物，在20世紀(jì)80年代就受到了臨床廣泛關(guān)注，但目前其應(yīng)用較少[5]。雖然每一種血清標(biāo)志物對(duì)HCC早期診斷均具有一定臨床意義，但它們的靈敏度及特異性并不十分理想，均具有一定局限性。本研究旨在探討APT和AFP聯(lián)合檢測(cè)在HCC早期診斷中的臨床意義，報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1 一般資料 選擇2014年8月—2015年8月在我院就診的HCC患者52例，均通過(guò)CT、MRI以及病理活組織檢查確診，男性33例，女性19例，年齡26～79歲，平均年齡(53.81±8.67) 歲，均未接受肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、肝臟外科切除等肝癌相關(guān)治療；肝硬化患者38例，通過(guò)臨床表現(xiàn)、超聲和CT等檢查排除HCC，男性25例，女性13例，年齡38～81歲，平均(55.62±9.73) 歲。同時(shí)隨機(jī)抽取在我院進(jìn)行體檢的健康者30例為對(duì)照組，男性19例，女性11例，年齡26～75歲，平均(52.18±5.46)歲。在近3個(gè)月內(nèi)所有受檢者均未服用華法林抗凝劑和維生素K等藥物。3組性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，所有患者均對(duì)本研究目的和檢查方法知情同意，主動(dòng)簽署知情同意書(shū)，所有患者的臨床資料均不公開(kāi)，充分尊重患者的隱私權(quán)。

1.2 方法 采集各組受檢者清晨空腹血液，分離血清，-80 ℃條件下保存。采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定AFP，試劑盒由羅氏公司提供，應(yīng)用東槽AIA2000全自動(dòng)免疫分析儀，操作均嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)和實(shí)驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)控文件進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較對(duì)照組、肝硬化組和HCC組AFP和APT檢測(cè)值。②計(jì)算AFP和APT單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)HCC的特異度、靈敏度及準(zhǔn)確度。③分析HCC血清中AFP與APT的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較分別采用單因素方差分析和q檢驗(yàn)；靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度計(jì)算采用四格表診斷性試驗(yàn)；相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組AFP和APT檢測(cè)值比較HCC組AFP、APT值明顯高于肝硬化組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肝硬化組與對(duì)照組AFP、APT值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組AFP和APT檢測(cè)值比較Table 1 Comparison of AFP and APT detection values among 3 groups

*P<0.05與對(duì)照組比較 #P<0.05與肝硬化組比較(q檢驗(yàn))

2.2 AFP和APT單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)HCC的特異度和靈敏度 AFP、APT單獨(dú)檢測(cè)HCC靈敏度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.854，P=0.457)；APT單獨(dú)檢測(cè)HCC的特異度與AFP比較明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.585，P=0.003)；AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)HCC的靈敏度(任何1項(xiàng)超過(guò)臨界值判定為陽(yáng)性)明顯高于AFP、APT單獨(dú)檢測(cè)(χ2=5.319、5.953，P=0.004、0.003)；AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)HCC的特異度(2項(xiàng)同時(shí)超過(guò)臨界值判定為陽(yáng)性)明顯高于AFP單獨(dú)檢測(cè)(χ2=6.179，P=0.003)；AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)HCC的準(zhǔn)確度(任何1項(xiàng)超過(guò)臨界值判定為陽(yáng)性)明顯高于AFP單獨(dú)檢測(cè)(χ2=5.148，P=0.005)。見(jiàn)表2。

表2 AFP和APT單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)HCC的特異度和靈敏度比較Table 2 Comparison of specificity and sensitivity for detecting HCC by single or combined AFP and APT (例數(shù))

2.3 HCC中血清AFP與APT的關(guān)系 52例HCC患者中，AFP和APT同時(shí)升高27例(51.92%)；APT升高9例(17.31%)，但AFP水平處于臨界值以下；AFP升高11例(21.15%)，但 APT水平處于臨界值以下。通過(guò)散點(diǎn)圖和Spearman相關(guān)分析綜合分析發(fā)現(xiàn)，AFP和APT均為獨(dú)立升高，兩者無(wú)相關(guān)性(rs=0.048，P=0.621)。

3 討 論

HCC是惡性腫瘤中的一種，具有較高病死率，發(fā)病隱匿，疾病早期缺乏典型臨床癥狀，就診時(shí)多數(shù)已為中晚期[6]。近年來(lái)，由于醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，HCC生存率有了一定程度的提高，但5年生存率仍然較低，未超過(guò)10%。為了提高HCC生存率，早期診斷顯得至關(guān)重要。AFP是一種與胚胎具有相關(guān)性的蛋白質(zhì)，是目前為止發(fā)現(xiàn)最早和應(yīng)用最廣的腫瘤標(biāo)志物，廣泛應(yīng)用于HCC的普查、診斷中，在判斷治療效果和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)等方面同樣具有重要的臨床價(jià)值[7]。臨床研究顯示，AFP的生物學(xué)功能較復(fù)雜，具有促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、抑制凋亡和免疫逃避的作用[8]。AFP已被研究證實(shí)在HCC患者血清中的陽(yáng)性百分比較高，是HCC診治應(yīng)用最廣的血清學(xué)標(biāo)志物之一[9]。但由于血液中AFP濃度與癌腫直徑、分化、生長(zhǎng)及變性壞死有密切關(guān)系，故HCC患者有一部分也會(huì)表現(xiàn)為AFP濃度低或AFP檢測(cè)陰性，且AFP在小肝癌患者中的檢出率較低，會(huì)發(fā)生假陽(yáng)性和假陰性病例。本研究結(jié)果顯示，HCC組血清AFP水平明顯高于肝硬化組和對(duì)照組；AFP對(duì)HCC診斷的準(zhǔn)確度為75.56%，特異度為78.95%，靈敏度為73.08%，均有待提高。AFP雖然被認(rèn)為是診斷HCC的首選指標(biāo)，但HCC患者仍有20%多的比例處于正常AFP水平，而一部分惡性腫瘤患者的AFP值也會(huì)有所升高，限制了AFP單獨(dú)檢測(cè)在HCC早期診斷中的臨床價(jià)值[10-11]。為此，尋找特異度和靈敏度更高的HCC標(biāo)志物意義重大。

蛋白組學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)在近幾年不斷發(fā)展，其應(yīng)用也越來(lái)越廣泛，在HCC標(biāo)志物的研究方面目前取得了重大進(jìn)步[12]。然而，大部分HCC標(biāo)志物如高爾基蛋白73、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、某些生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子等還只是停留在實(shí)驗(yàn)室研究階段。研究顯示，這些腫瘤標(biāo)志物密切關(guān)系著HCC的發(fā)生和發(fā)展，但其自身檢測(cè)方法存在敏感度和特異度不高等問(wèn)題，使其臨床應(yīng)用價(jià)值受到限制[13]。在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，相比于AFP來(lái)說(shuō)，高爾基蛋白73診斷HCC的敏感度和特異度較高[14]。但高爾基蛋白73的檢測(cè)試劑目前只有免疫印跡法，此種方法重復(fù)性和精確度差，耗費(fèi)時(shí)間和精力，故未得到廣泛推廣。

本研究重點(diǎn)分析AFP和APT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HCC診斷的臨床意義。APT的產(chǎn)生與肝細(xì)胞病變密切相關(guān)，但至今仍未完全清楚其發(fā)生機(jī)制[15]。目前認(rèn)為APT的產(chǎn)生與肝癌細(xì)胞內(nèi)凝血酶原前體異常羧基化和缺乏維生素K相關(guān)[16]。一般條件下，在維生素K的參與下，羧化凝血酶原前體的谷氨酸氨基端產(chǎn)生正常凝血素，其含有10個(gè)γ-羧基谷氨酸端，如果肝細(xì)胞發(fā)生病變，不成熟的、缺乏羧基谷氨酸端的凝血素分泌入血液而被檢測(cè)到[17]。因此，APT又稱為右旋-γ-羧基凝血酶原、維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，其檢測(cè)經(jīng)相關(guān)臨床研究證實(shí)對(duì)診斷原發(fā)性肝癌的臨床價(jià)值較高，進(jìn)一步提高了HCC的診斷水平[2，4]。

相關(guān)臨床調(diào)查顯示，APT診斷HCC的特異度較高，APT單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC的特異度為91.1%，HCC經(jīng)APT和AFP聯(lián)合檢測(cè)診斷的特異度為94.1%[18]。本研究結(jié)果與之相近。本研究HCC經(jīng)AFP、APT單獨(dú)檢測(cè)診斷的靈敏度(73.08%、69.23%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HCC經(jīng)APT單獨(dú)檢測(cè)診斷的特異度(92.11%)與AFP(78.95%)比較明顯升高；AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)診斷HCC的靈敏度(任何1項(xiàng)超過(guò)臨界值判定為陽(yáng)性)明顯高于AFP和APT單獨(dú)檢測(cè)，準(zhǔn)確度也較AFP和APT單獨(dú)檢測(cè)高；而特異度相較于AFP和APT單獨(dú)檢測(cè)雖然有所降低，但仍維持在一個(gè)較高的水平。提示HCC經(jīng)AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)(任何1項(xiàng)超過(guò)臨界值判定為陽(yáng)性)診斷既彌補(bǔ)了AFP、APT單獨(dú)檢測(cè)時(shí)的低靈敏度，又一定程度上提高了檢測(cè)的準(zhǔn)確度，同時(shí)特異度也可維持在較高水平。通過(guò)散點(diǎn)圖和Spearman相關(guān)分析綜合分析發(fā)現(xiàn)，AFP和APT均獨(dú)立升高，兩者無(wú)相關(guān)性，這可能與2種標(biāo)記物在細(xì)胞中合成途徑不同有關(guān)。以上結(jié)果表明，在診斷HCC方面，AFP和APT具有互補(bǔ)性，這就為進(jìn)一步探討AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)在診斷HCC中的臨床價(jià)值提供了理論依據(jù)。此外，癌細(xì)胞是否有轉(zhuǎn)移或治療后是否有復(fù)發(fā)可以通過(guò)血清APT水平變化監(jiān)測(cè)[19]。治療前血清APT水平升高的患者預(yù)后效果往往差于治療前血清APT水平低的患者[20]。所以，APT既可以作為區(qū)分良惡性HCC的重要血清標(biāo)志物，也可以作為臨床評(píng)估HCC預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。表明AFP、APT聯(lián)合檢測(cè)為HCC臨床診斷提供了有價(jià)值的參考，可以更好地指導(dǎo)臨床工作。

綜上所述，AFP、APT是臨床診斷HCC的重要血清學(xué)指標(biāo)，可良好地區(qū)分HCC和肝硬化，二者聯(lián)合檢測(cè)(任何1項(xiàng)超過(guò)臨界值判定為陽(yáng)性)可顯著提高檢測(cè)的靈敏度，并一定程度上改善檢測(cè)準(zhǔn)確度，2項(xiàng)同時(shí)超過(guò)臨界值判定為陽(yáng)性時(shí)特異度也保持在較高水平，對(duì)HCC具有重要診斷價(jià)值。

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(本文編輯：趙麗潔)

AnalysisofthevalueofAFPcombinedwithabnormalprothrombinintheearlydiagnosisandcurativeeffectevaluationoflivercancer

LINBing-zhu，LIUXiao-yan

(DepartmentofLaboratory,YunfuPeople′sHospital,GuangdongProvince,Yunfu527100，China)

ObjectiveTo analyze the clinical value of combined detection of alpha-fetoprotein(AFP) and abnormal prothrombin(APT) in the early diagnosis and therapeutic evaluation of hepatocellular carcinoma.MethodsFifty-two patients with hepatocellular carcinoma(HCC) and 38 patients with cirrhosis were selected, and 30 healthy subjects were randomly selected as the control group.The detection values of AFP and APT were compared among 3 groups. The specificity, accuracy and sensitivity of AFP and APT single or combine detected for HCC were compared. The relationship between AFP and APT in serum of HCC was analyzed.ResultsThe values of AFP and APT in HCC patients were significantly higher than those in liver cirrhosis group and normal group(P<0.05).The specificity of APT alone detection for HCC was significantly higher than that of AFP(P<0.05). The sensitivity of the combined detection of AFP and APT for HCC was significantly higher than that in the single detection(P<0.05).The specificity of combined detection of AFP and APT for HCC was significantly higher than that in AFP single detection(P<0.05). The sensitivity of the combined detection of AFP and APT for HCC was significantly higher than that in AFP single detection(P<0.05). The relationship of AFP and APT were independent, and there was no correlation between them through the analysis of scatter plots and Spearman correlation analysis(P>0.05).ConclusionAPT and AFP were important serological markers for clinical diagnosis of HCC, which could distinguish HCC and cirrhosis. Combined detection of AFP and APT could improve the diagnostic accuracy and sensitivity, and the diagnostic specificity remained at a high level. They have a profound diagnostic value for HCC.

liverneoplasms；alpha-fetoproteins；abnormalprothrombin

R735.7

A

1007-3205(2017)10-1193-04

2016-11-08；

2016-12-25

林炳柱(1980-)，男，廣東湛江人，廣東省云浮市人民醫(yī)院副主任檢驗(yàn)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事臨床檢驗(yàn)學(xué)研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.10.018