派特靈治療宮頸持續人乳頭瘤病毒感染的臨床研究

季春燕

·論 著·

派特靈治療宮頸持續人乳頭瘤病毒感染的臨床研究

季春燕

目的研究派特靈治療宮頸人乳頭瘤病毒(HPV)感染的療效。方法回顧性分析2015年1月至2016年12月在鎮江派特生物技術應用指導中心治療的100例宮頸HPV持續感染患者資料，根據治療后3個月和6個月復查結果，分為慢性炎/宮頸上皮內瘤變(CIN)Ⅰ組56例、CINⅡ-Ⅲ組15例、全子宮切除術后組8例和尖銳濕疣組21例，探討派特靈治療HPV感染的療效及安全性。結果治療后3個月復查，73例治愈，治愈率為73%；治療后6個月復查，86例治愈，治愈率為86%，另有8例好轉，治療有效率為94%。其中，全子宮切除術后組治療有效率(87.50%)低于慢性炎/CINⅠ組(92.86%)、CINⅡ-Ⅲ組(93.33%)和尖銳濕疣組(100.00%)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論派特靈能有效抑制和清除HPV病毒，縮短HPV感染持續時間，對宮頸病變術后HPV持續感染亦有良好的療效，對尖銳濕疣治療效果明顯。

人乳頭瘤病毒；派特靈；療效

宮頸癌主要由高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染所致[1]。HPV持續感染與高級別宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN))Ⅱ-Ⅲ密切相關[2]。如何安全有效地清除高危型HPV，阻斷其持續感染，降低宮頸手術后CIN復發的風險，是目前臨床亟待解決的問題。本研究通過回顧分析2015年1月至2016年12月在鎮江派特生物技術應用指導中心治療的100例患者治療效果，探討派特靈治療HPV感染的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象 100例患者年齡17～70歲，平均(39.30±9.92)歲。均存在HPV感染，并已接受干擾素治療6～12個月不等，仍持續陽性。

1.2研究方法 根據病情，將100例患者分為：①HPV感染，外陰、陰道及宮頸無明顯病灶，宮頸活檢診斷慢性宮頸炎或輕度宮頸上皮內瘤變(CINⅠ級)(慢性炎/CINⅠ組56例)；②宮頸活檢診斷中-重度宮頸上皮內瘤變(CINⅡ-Ⅲ級)，行LEEP刀宮頸錐形切除術后復查HPV陽性者(CINⅡ-Ⅲ組15例)；③因宮頸病變行全子宮切除術，術后復查HPV持續陽性者(全子宮切除術后組8例)；④HPV感染，外陰、陰道有尖銳濕疣者(尖銳濕疣組21例)。每名受試者詳細交代病情及可選擇的替代治療方案，遵從自愿原則，給予派特靈局部上藥。治療3、6個月后再次進行細胞學及HPV分型檢測。如有異常進一步行組織病理學檢查。

1.3檢測方法

1.3.1HPV檢測 將宮頸刷置入宮頸口，單方向旋轉4～5周，將宮頸刷頭部放入洗脫管中，沿刷柄折痕處折斷，旋緊洗脫管蓋，做好樣本標識后送中心實驗室進行檢測。采用PCR-反向點雜交法，采用亞能生物技術(深圳)有限公司提供的HPV分型(共23型，包括17種高危型：HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82；6種低危型：HPV6, 11, 42, 43, 81, 83)檢測試劑盒。結果判斷：根據膜條上藍色斑點顯現的位置，讀取相應位置上標注的基因型信息。

1.3.2宮頸細胞學檢查 采用新柏氏?TCT?細胞學檢測系統(Thinprep Pap Test, TCT)試劑盒。將細胞采集器插入子宮頸管內并單方向圍繞子宮頸旋轉5周，隨后將細胞采集器置入裝有ThinPrep細胞保存液的小瓶中，采用ThinPrep2000系統對保存液中的標本進行程序化處理，做成直徑為2 cm的薄層細胞涂片，并用95%的乙醇進行固定，用巴氏進行染色。細胞學診斷分級采用TBS (the Bethesda system) 分級系統進行。1.3.3陰道鏡下宮頸組織的活檢 TCT提示異?；騂PV陽性者進行陰道鏡檢查，在陰道鏡的觀察下對上皮及血管進行觀察，并在涂抹3%的醋酸之后的3 min對上皮血管進行觀察，在陰道鏡圖像出現異常區及碘實驗顯示陰性區進行多點取活檢，若是正常的轉化區，則在轉化區3、6、9、12點分別取活檢。

1.4上藥方法 派特靈(中國科學院北京派特博恩生物技術開發有限公司生產)，無菌帶尾線的棉球(直徑2～2.5 cm)，無菌紗布條(長20 cm，寬2 cm)，探針1支?；颊咴陆浉蓛艉蟮?天開始使用派特靈宮頸局部上藥：使用1～2 mL派特靈稀釋1∶50(蒸餾水)清潔外陰，清理陰道分泌物后，使用派特靈原液3 mL，置于帶尾線的無菌棉球上，宮頸局部上藥。每天1次，每次3 h后取出。連續用藥3 d，停4 d，7 d為一個療程，共5個療程，用藥15次?；颊呓浧谕Ｋ帲委熯^程中應避免性生活，治療后至復查前期間，性生活使用避孕套。

1.5療效判定 HPV轉陰、疣體消失為治愈；混合感染者至少1個亞型轉陰或疣體縮小30%以上者為好轉；治愈+好轉=治療有效。HPV全部未轉陰、出現新的HPV亞型感染、疣體縮小<30%或有新生疣體，為治療無效。

1.6不良反應 觀察記錄患者自覺癥狀、疼痛感及患處滲血與否。

2 結 果

2.1用藥前一般情況比較 慢性炎/CINⅠ組、CINⅡ-Ⅲ組、全子宮切除術后組和尖銳濕疣組的年齡分別為(37.72±8.76)歲、(43.63±4.28)歲、(55.25±4.38)歲和(36.08±10.11)歲。全子宮切除術后組與另外3組年齡差異有統計學意義(P<0.05)，慢性炎/CINⅠ組、CINⅡ-Ⅲ組與尖銳濕疣組的年齡差異無統計學意義(P>0.05)。各組感染的亞型亦不完全相同，最常見HPV亞型分別為52、16、58、11。有21例存在2種及2種以上亞型感染，占21%。

2.2療效分析 所有患者治療后3個月復查，73例治愈，治愈率為73%；治療后6個月復查，86例治愈，治愈率為86%，另有8例好轉，治療有效率為92%。其中，全子宮切除術后組治療有效率低于其他3組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。治療無效的6例患者，均存在治療期間不能配合上藥、有無保護性生活等行為。慢性炎/CINⅠ組4例治療無效(1例出現新的亞型感染，3例HPV未轉陰)，復查TCT均未見惡性病變細胞；CINⅡ-Ⅲ組1例治療無效，HPV未轉陰，宮頸活檢診斷宮頸慢性炎；全子宮切除術后組1例治療無效，無新發病灶，陰道脫落細胞檢測未見明顯異常。

2.3不良反應 治療期間，4例有灼熱感，7例存在自覺不適、疼痛、局部有滲血，未作處理，停藥3～5 d癥狀消失。

表1宮頸HPV持續感染患者派特靈治療后3個月及6個月復查結果評價

組別n3個月后復查(n)6個月后復查(n)治愈好轉治愈好轉治療有效率(%)慢性炎/CINⅠ組564374849286?CINⅡ?Ⅲ組151131319333?全子宮切除術后組861708750尖銳濕疣組2113618310000?與全子宮切除術后組比較，?P<005

3 討 論

3.1人乳頭瘤病毒與宮頸上皮內瘤變及宮頸癌 宮頸癌的發生發展是一個相對緩慢的過程，經歷從正常宮頸到宮頸上皮內瘤變(CIN)，并有CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ的漸進性，持續的高水平HPV負荷促進這種進展[3]。雖然多數HPV感染能自行消退[4]，但仍有少部分HPV持續感染者進展為宮頸癌。有研究表明TCT聯合HPV DNA檢測在宮頸病變篩查中更具有實用價值，對提示宮頸上皮細胞癌變傾向，及時發現和預防、治療早期宮頸癌有較大意義[5]。目前HPV持續感染一般定義為在既往未感染過相關HPV亞型的女性中，在6～12個月的間隔時間內連續2次以上隨訪時采集的宮頸陰道部標本中檢測到相同亞型的HPV[6]。如何安全有效抗HPV治療，尤其是治療持續性HPV感染，是宮頸癌防治的研究熱點。

3.2派特靈與人乳頭瘤病毒 派特靈以白花蛇舌草、大青葉、蛇床子、鴉膽子等藥物為主要成分，通過細胞毒性作用抑制瘤體細胞增殖、引起瘤體壞死脫落，以及個別藥物(鴉膽子油)有剝脫作用，能增強對瘤體的破壞，在破壞細胞的同時對細胞內生存的HPV病原體亦起到清除和抑制增殖的作用。其中鴉膽子油含有多種生物堿類、苦味素及油酸等，其作用對腫瘤細胞具有選擇性破壞癌細胞膜和線粒體等膜性系統，使癌細胞發生退行性變與壞死[7]。

HPV持續感染患者往往伴有恐懼焦慮緊張不安的情緒，即使如本研究中的慢性炎/CINⅠ組患者，尚未有宮頸癌前病變，亦承受著較大的精神壓力，迫切需要臨床給予有效處理。本文研究對象先期給予干擾素治療6～12個月不等，HPV持續陽性，改用派特靈治療后，盡管感染亞型存在差異，病變程度亦不盡相同，均取得了較高的治愈率，表明即使干擾素治療效果不佳，仍可選擇派特靈治療清除HPV。有研究在應用派特靈同時輔以心理治療，也取得了理想的療效[8]。

派特靈能有效抑制和清除高危型HPV病毒，縮短HPV感染持續時間；對CINⅠ級、Ⅱ級亦有顯著的治療效果[7, 9]。本研究發現，臨床上高級別宮頸上皮內瘤變(CINⅡ、Ⅲ)患者接受LEEP刀宮頸錐形切除術后仍有部分HPV感染持續陽性。派特靈可作為術后補充治療，降低宮頸病變復發風險。

宮頸病變患者實施子宮切除術后，HPV感染可能持續存在，故對子宮切除術后高危HPV感染患者仍應積極治療。已有研究發現派特靈聯合辛復寧治療子宮切除后高危人乳頭瘤病毒感染療效顯著優于單獨使用辛復寧治療[10-11]。本研究則發現，單獨應用派特靈治療全子宮切除術后HPV持續感染者，效果顯著，達87.50%。但因本組病例較少，尚需積累更多的臨床數據。

派特靈或單獨使用[12-13]，或聯合干擾素[14]、卡介菌多糖核酸[15]等，或結合電灼治療[16]，對尖銳濕疣有顯著的治療及預防作用。本研究亦發現派特靈對尖銳濕疣治療效果明顯。本組研究發現，治療6個月后復查較治療3個月后治療有效率有所升高，說明其療效有一定的持續性。

有研究表明，細胞學檢查及高危型HPV負荷量是HPV清除及病變進展的預測指標，年齡、生育史、夫妻狀態亦可預測疾病進展[17]。本研究亦發現，慢性炎/CINⅠ組與CINⅡ-Ⅲ組患者治療后6個月復查治愈率無明顯差別，分別為85.71%(48/56)、86.67%(13/15)，但治療后3個月復查時，慢性炎/CINⅠ組治愈率略高于CINⅡ-Ⅲ組，分別為76.79%(43/56)、73.33%(11/15)，但兩者差異無統計學意義，有待擴大標本數進一步證實。治療無效患者皆為已婚育女性，存在依從性差、治療期間仍有性生活等問題。

派特靈為HPV持續感染提供了新的治療方法，但對治療后未能轉陰、治療無效的患者延長治療時間是否能提高治愈率尚沒有確切數據。派特靈的遠期療效需要延長隨訪時間，進行更大規模的臨床試驗來進一步研究。

[1] Ferenczy A，Franco E. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia[J]. Lancet Oncol, 2002, 3(1): 11-16.

[2] Koshiol J, Lindsay L, Pimenta JM,etal. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Epidemiol, 2008, 168 (2): 123-137.

[3] 徐 俊, 張菊新, 席愛鳳. 宮頸癌患者HPV感染特點分析[J]. 現代婦產科進展，2010, 19(8): 612-616.

[4] Woodman CB, Collins S, Winter H,etal. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study[J]. Lancet, 2001, 357(9271): 1831-1836.

[5] 張 飛, 朱湘玉, 楊瑞寧. 液基涂片細胞學檢查聯合高危型HPV檢測在宮頸病變診斷中的價值[J]. 東南國防醫藥, 2016, 17(1): 185-187.

[6] 魏麗惠, 趙方輝, 劉繼紅, 等. HPV持續感染與子宮頸上皮內瘤變2級及更嚴重病變的相關性[J]. 中國婦產科臨床雜志, 2013, 14(4): 291-293.

[7] 陳 銳, 趙 健, 廖秦平. 派特靈治療宮頸上皮內瘤變1、2級臨床療效觀察[J]. 中國實用婦科與產科雜志, 2011, 27 (9): 703-705.

[8] 宣秀芳. 派特靈治療宮頸HPV高危感染的臨床觀察[J]. 浙江實用醫學, 2014，19 (3): 202-203.

[9] 牛鳳萍. 派特靈治療宮頸上皮內瘤變Ⅰ、Ⅱ期臨床療效[J]. 腫瘤基礎與臨床, 2013, 26(4): 355-356.

[10] 曲軍衛，王金華. 中藥派特靈治療子宮切除術后高危型人乳頭瘤病毒感染的療效評價[J]. 實用臨床醫藥雜志,2013, 17(23): 108-109.

[11] 宋繼超, 梁偉萍. 派特靈聯合辛復寧治療子宮切除后高危人乳頭瘤病毒感染的療效觀察及對血清TNF-α表達的影響[J]. 中國中醫藥科技, 2016, 23(3): 313-314.

[12] 王 紅，李瑞霞，邢玲玲,等. 派特靈治療尖銳濕疣40例效果觀察[J]. 臨床誤診誤治, 2009, 22(5): 42.

[13] 朱 珺, 李曉東. 派特靈治療外陰尖銳濕疣療效觀察[J]. 江蘇醫藥, 2010, 36(5): 584-585.

[14] 王翠媚, 馮偉軍. 光離子治療術后應用派特靈或重組干擾素α2a注射預防女性尖銳濕疣復發的觀察[J]. 中國現代醫生, 2010, 48(23): 123-124.

[15] 李海燕, 張寶民. 卡介菌多糖核酸聯合中藥派特靈液治療尖銳濕疣的臨床觀察[J]. 北京醫學, 2007, 29(7): 423.

[16] 朱建鋒. 派特靈結合電灼治療尖銳濕疣的療效觀察[J]. 中國誤診學雜志, 2008, 8(7): 1585-1586.

[17] Kim JW, Song SH, Jin CH,etal. Factors affecting the clearance of high-risk human papillomavirus infection and the progression of cervical intraepithelial neoplasia[J]. J Int Med Res, 2012, 40(2)：486-496.

TheclinicalobservationofPaitelingontreatmentofcervicalHPVinfection

JI Chun-yan

(Department of Gynecology，Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212001，Jiangsu, China)

AbstractObjectiveTo evaluate the treatment efficacy of Paiteling on cervical human papilloma virus infection.MethodsA retrospective analysis of 100 patients with persistent cervical HPV infection get TCT and HPV test 3 months and 6 months after Paiteling treatment in Paiteling Center between Jan.2015 and Dec.2016. 100 patients were divided into chronic inflammation/CINⅠgroup (56 cases), CINⅡ-Ⅲ group (15 cases)，post-hysterectomy group (8 cases) and condyloma acuminatum group (21 cases).Results3 months after the treatment, 73 cases (73%) turned to HPV negative; 6 months after treatment, 84 cases (84%) turned to HPV negative, and another 8 cases of mixed improved with an effective rate of 94%. The effective rate was lower in post-hysterectomy group (87.50%) than chronic inflammation/CINⅠgroup (92.86%), CINⅡ-Ⅲ group (93.33%) and condyloma acuminatum group (100.00%)，and there was statistically significant difference (P<0.05).ConclusionPaiteling can effectively inhibit and remove HPV virus, shorten the duration, and also has good curative effect on persistent HPV infection of cervical lesions after surgery as well as obvious therapeutic effect on condyloma acuminatum.

Human papilloma virus; Paiteling; Clinical effect

R737.33

A

1672-271X(2017)05-0492-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.05.011

2017-07-15;

2017-08-17)

(本文編輯：葉華珍; 英文編輯：王建東)

212001 鎮江，江蘇大學附屬醫院婦科

季春燕.派特靈治療宮頸持續人乳頭瘤病毒感染的臨床研究[J].東南國防醫藥，2017,19(5):492-495.