淺析達沙替尼合成工藝改進

吳玉梅　施珍娟　張亮

摘 要：在最初材料方面選擇使用2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯，通過使用一鍋法達到在水解甲醛的同時保護氨基的目的，之后與最初材料縮合反應產生中間體，最后將中間體與N-羥乙基哌嗪、4，6-二氯-2-甲基嘧啶依次發生反應獲得達沙替尼。通過41.5%的總收率可知，該方法在減少了成本投資的同時大大提高了反應收率，提高了工業化生產發展的速度。

關鍵詞：達沙替尼；合成工藝；優化改進

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2017.20.255

1 前言

達沙替尼（dasatinib）在市場上商品名被稱為Sprcel，屬于一種口服酪氨酸激酶抑制劑。該商品可對相應的抑制酶產生靶向作用從而抑制患者體內白血細胞異常增殖，可取得較好治療慢性髓細胞白血病的效果[1]。現被報道合成達沙替尼的方法主要有：1）首先用二叔丁酯對原料即2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯進行氨基保護，再對原料進行水解獲得2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸3，再進行酰氯化后再與2-氯-6-甲基苯胺7進行取代反應產生4，脫去保護后再與4，6-二氯-2-甲基嘧啶8及N-羥乙基哌嗪9進行取代反應，獲得達沙替尼的一水合物1[2]；2）將7與（E）-3-乙氧基丙烯酰氯進行反應獲得乙氧基丙烯酰胺，再通過環合噻唑環取得5，最后依次與8、9發生親核取代反應獲得達沙替尼1，收率可達50%；

第一種方法雖然操作較為簡單，但總收率水平較低。第二種方法操作較復雜，具有一定的危險性。筆者在方法一的基礎上進行了優化即可通過“直接?；鲍@得達沙替尼：首先選用2-氨基噻唑-3-甲酸甲酯2通過一鍋法達到保護氨基的同時進行酯水解反應產3，最后與7進行直接縮合獲得4，脫去保護后再與8、9進行取代反應，獲得達沙替尼的一水合物1。

2 實驗部分

2.1 儀器及試劑

儀器：RY-1熔點儀、ZFQ-85A型旋轉蒸發器、Ac-80型核磁共振儀、Hewlett-Packard型質譜儀。

試劑：2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯（工業級）；其它試劑均為AR。

2.2 實驗步驟

2.2.1 2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸的生產制備

在氮氣保護的條件下將0.316mol的2-氨基噻唑-3-甲酸甲酯（50g）、0.032mol4-二甲基氨基吡啶（3.85g）作為溶質加入到150毫升的無水四氫呋喃中，之后向其中逐滴加入0.475mol的二碳酸二叔丁酯（117.3g），將溫度控制在30℃進行24小時的反應，之后加入212ml的24%的NaoH進行反應。最后向反應液中加入二氯甲烷進行萃洗，滴入適量的Hcl調節溶液至弱酸性，可見有黃褐色固體析出。經過抽濾、烘干最后的固體有55.8g，收率達到了72.3%。

2.2.2 白色中間固體4的生產制備

取0.225mol的中間體3作為溶質加入到550毫升的二氯甲烷中，后以較慢的速度將0.248mol的二氯化磷酸苯酯、0.270mol的2-氯6-甲基苯胺加入其中，將反應溫度控制在-5～0℃之間，之后加入0.677mol的N，N-二異丙基乙胺，溫度上升到25℃進行14小時的反應。將反應溶液進行減壓濃縮后加入375ml的水和175ml的石油醚，攪拌30分鐘后進行抽濾、淋洗、烘干后添加甲醇進行精制最終得白色固體4為66.76g，收率達到80.6%。MS-EI（m/Z）：[M+H]+，382。1HNMR（DMSO-d6），δ：1.49（s，9H），2.21（s，3H），7.20～7.28（m，2H），7.37（dd，J=7.63、2.03Hz，1H），8.13（S，1H），9.51（s，1H），11.74（s，1H）。

2.2.3 白色中間體5的生產制備

取0.180mol的中間體4作為溶質加入到330毫升的二氯甲烷中，溫度控制在10℃，后以較慢的速度將1.878mol的三氟乙酸加入其中，將反應溫度控制在30℃進行15小時的反應，后加入350g的冰水進行一段時間的攪拌并滴加NaoH將溶液pH值調到8。取500毫升的乙酸乙酯對溶液進行兩次萃取，等到有機相合并后對其進行減壓濃縮，加入200毫升的乙醚對獲得物進行30分鐘的析晶，在抽濾干燥后最終的道德白色中間固體5重量為44.6g，收率達到了93.0%。MS-EI（m/Z）：267[M]+，232，225，141，127。1HNMR（DMSO-d6），δ：2.21（s，3H，CH3）7.22～7.28（m，2H，aromatic），7.38（d，lH，J=7.4Hz，aromatic），7.63（s，2H，NH2），7.88（s，1H，CH，thiazole），9.65（s，1H，NH）。

2.2.4 黃色中間體6的生產制備

將0.168mol的白色中間體5作為溶質加入到450毫升的四氫呋喃中進行溶解，后以較慢的速度向反應液中加入0.202mol的4，6-二氯-2-甲基嘧啶、0.586mol的叔丁醇鈉，將反應控制在10℃以下進行3小時的攪拌，加入Hcl將溶液pH值調到6，利用低溫養晶、抽濾烘干最終得到黃色中間固體6為56.77g，收率可達到90%。MS-EI（m/Z）：394[M+H]+、416[M+Na]+。1HNMR（DMSO-d6），δ：2.26（s，3H，CH3），2.59（s，3H，CH3），6.97（s，1H，CH，pyrim-idne），7.27～7.30（m，2H，aromatic），7.43（d，1H，J=7.4Hz，aromatic），8.32（s，1H，CH，thiazole），10.01（s，1H，NH），12.22（s，1H，NH）。

3 討論

優化的工藝中選用的起始原料價格相對較低，較少了成本的使用。采用的一鍋法不僅可以減少反應的過程，還可大大提高最后的總收率。此外，在與2-氯-6-甲基苯胺進行對接的過程中，羧基與氨基相混合，通過縮合試劑，獲得的中間體不需分離可直接進行反應。在提高生產效率的同時也減少了一些可能副反應的發生。

參考文獻：

[1]劉永東，車曉明，閔濤，張峰，薛峪泉.一種高純度的達沙替尼無水物的制備方法；CN，103408542[P].2013-11-27.

[2]譚桂林，黃本東.達沙替尼的合成工藝優化研究[J].精細化工中間體，2016（05）：18-21+24.

[3]張如意，鄭騰飛，胡春弟，周得晟.抗腫瘤藥達沙替尼的合成進展[J].廣東化工，2015，42（15）：57.endprint