低劑量Gn聯合克羅米芬刺激方案在IVF/ICSI中的應用

黃存，孟艷，錢易，吳畏，周潔，崔毓桂，劉嘉茵

(南京醫科大學第一附屬醫院生殖醫學科，生殖醫學國家重點實驗室，南京 210029)

·臨床研究·

低劑量Gn聯合克羅米芬刺激方案在IVF/ICSI中的應用

黃存，孟艷，錢易，吳畏，周潔，崔毓桂，劉嘉茵*

(南京醫科大學第一附屬醫院生殖醫學科，生殖醫學國家重點實驗室，南京 210029)

目的探討低劑量促性腺激素(Gn)聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案在卵巢功能正常患者體外受精治療中的應用價值。方法回顧性分析2013年1月1日至2015年6月30日江蘇省人民醫院生殖醫學中心進行IVF/ICSI治療，使用低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案周期1 063個，根據實際取卵次數分成4個組分別為A組(第1次取卵周期)，B組(第2次取卵周期)，C組(第3次取卵周期)，D組(第4次取卵周期)。比較各取卵周期間患者年齡、Gn天數及用量、獲卵數、受精率、優胚率、種植率、累積臨床妊娠率、流產率及活產率等指標。結果不同取卵周期間患者的年齡、Gn天數、用量、獲卵數、受精率、種植率及妊娠結局等方面差異均無統計學意義(P>0.05)；D組的優胚率及多胎妊娠率較A、B、C組升高，差異有統計學意義(P<0.05)；種植率(38.7%～46.67%)、累積活產率(50%～64.84%)，與以往常規刺激周期相比，無顯著性差異。結論低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案是行之有效的促排卵方案，反復IVF/ICSI失敗的卵巢功能正常患者可考慮嘗試低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案治療。

克羅米芬； 卵巢刺激方案； 反復IVF/ICSI失敗

Objective： To investigate the mild ovarian stimulation protocol with clomiphene citrate and low-dose gonadotropin(Gn)in IVF/ICSI cycles of the patients with normal ovarian function.

Methods： The data of 1063 IVF/ICSI cycles with mild ovarian stimulation protocol by using clomiphene citrate and low-dose Gn in the patients with normal ovarian function in our clinical center of reproductive medicine from Jan.1 2013 to Jun.30 2015 were retrospectively analyzed.According to the actual frequency of oocyte retrieved，the cycles were divided into four groups.The patient’s age，the dosage and duration of Gn used，number of oocyte retrieved，fertilization rate，high-quality embryo rate，implantation rate，accumulative clinical pregnancy rate，abortion rate，delivery rate were compared among the groups.

Results： There were no significant differences in Gn dosage and duration，number of oocyte retrieved，fertilization rate，implantation rate，OHSS incidence，cumulative clinical pregnancy rate，abortion rate，ectopic pregnancy rate and live birth rate among the four groups.The high-quality embryo rate and multiple pregnancy rate were significantly higher in the fourth cycle than those in other three groups(P<0.05).

Conclusions： The mild ovarian stimulation with clomiphene citrate and low-dose Gn is a practical and effective protocol for ovulation induction，which may be considered for the patients with ovarian function and repeated IVF/ICSI failure.

Keywords： Clomiphene citrate； Ovarian stimulation； Repeated IVF/ICSI failure

(JReprodMed2017，26(10)：961-966)

試管嬰兒開展30多年以來，傳統的體外受精卵巢刺激方案的目的是通過使較多的卵泡生長以獲得更多的胚胎移植，從而得到較高的臨床妊娠率。隨著卵巢刺激方案的改進、實驗室技術的提高，IVF治療結局已經有了有目共睹的進步[1]。有研究者認為促排卵方案是影響IVF-ET妊娠結局的關鍵因素[2]，傳統的卵巢刺激方案雖然獲得較多同步發育的卵泡，但使得卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發生風險增加，超生理劑量的Gn可能影響子宮內膜的容受性，從而影響胚胎著床[3]。試管嬰兒卵巢溫和刺激方案是在1999年由Fauser等[4]率先使用的，2007年才有明確的定義[5]，即低劑量Gn聯合或不聯合抗雌激素藥物/芳香化酶抑制劑和/或拮抗劑，獲得少于8個卵母細胞的方案。卵巢溫和刺激方案在臨床應用多年，方案中使用最低有效劑量的藥物可以減少患者的不適感、減少OHSS的發生風險、降低社會成本和患者的經濟成本[6]。低劑量促性腺激素聯合克羅米芬全程使用的IVF卵巢激素方案自使用以來，已經被證明是安全、高效、廉價的，并獲得了良好的妊娠結局[7-8]。但有關低劑量促性腺激素聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案在反復IVF/ICSI治療失敗患者中應用尚無文獻報道。本文通過回顧性分析本中心低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案，在卵巢功能正常患者首次或既往有IVF/ICSI治療失敗的再次促排卵治療周期的臨床數據，旨在探討低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案的臨床應用價值。

材料與方法

一、研究對象

回顧性分析2013年1月1日至2015年6月30日在江蘇省人民醫院生殖醫學中心行IVF/ICSI治療，使用低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用卵巢刺激方案1 063個周期(其前次取卵周期的卵巢刺激方案不限)，其中已完成的取卵周期981個(已完成周期指一次取卵周期內鮮胚或凍胚移植后有活嬰娩出或可移植胚胎已移植完畢)，取消周期82個(包括未獲卵/未受精/無可移植胚胎周期以及因卵泡早排未取卵者)。排除標準：(1)年齡大于35歲；(2)因染色體異常需行PGD/PGS；(3)子宮內膜損傷如宮腔粘連、子宮內膜息肉、子宮粘膜下肌瘤；(4)中重度子宮內膜異位癥；(5)子宮腺肌癥的患者。

二、研究方法

1.治療方案：在治療月經周期的第3天B超檢查竇卵泡大小和數目，清晨空腹測定血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，竇卵泡直徑均<8 mm，E2水平<280 pmol/L時進入周期。從周期第3天每天開始口服克羅米芬(法地蘭高特制藥，塞浦路斯)50 mg/d，肌肉注射重組促性腺激素75～125 U/d，根據患者的體重及卵巢反應酌情加用注射用尿促性素(HMG，麗珠制藥)75 U/d，至人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日。促排卵過程中通過陰道超聲監測結果和血清E2水平判斷卵巢反應并調整每日Gn劑量。超聲監測卵泡生長情況，當3個或3個以上的卵泡達到直徑≥17 mm時，給予6 500 U的艾澤(默克雪蘭諾，意大利)進行扳機，36 h陰道超聲引導下穿刺取卵，根據患者丈夫精液情況行常規IVF或卵胞漿內單精子注射(ICSI)治療。取卵后3 d根據子宮內膜及胚胎情況行鮮胚移植或全胚冷凍，取卵后常規黃體支持，即安琪坦(法杏大藥廠，法國)400 mg/d陰道給藥和達芙通(蘇威，荷蘭)20 mg/d口服。

2.妊娠判斷：胚胎移植后第14天測血β-HCG，如陽性視為生化妊娠；移植后4周超聲檢查發現孕囊，確定臨床妊娠(包括宮內外妊娠、B超檢查見孕囊或清宮見絨毛)；多胎妊娠：包括雙胎及雙胎以上妊娠，(孕3月前宮內見到兩個或兩個以上妊娠囊)；異位妊娠：包括宮外孕及宮內宮外復合妊娠。妊娠28周前胚胎或胎兒丟失視為流產；妊娠28周后活胎娩出為活產。

3.觀察指標及定義：早發排卵指的是在扳機前或取卵前出現1個或多個卵泡的消失；受精率指正常受精率=正常雙原核受精數/獲卵數；優胚率=優質胚胎數(I～II級胚胎數)/2PN胚胎數；種植率=著床胚胎數/移植胚胎數；累積妊娠結局：患者每個移植周期妊娠結局按0=未孕、1=生化妊娠、2=流產、3=活產歸類，累積妊娠結局按本次取卵周期所有移植周期中分值最大值統計。其中流產率=流產例數/宮內妊娠例數；累積臨床妊娠率=臨床妊娠例數/取卵周期例數；累積活產率=活產例數/取卵周期例數。

4.研究分組：根據患者在本中心IVF/ICSI治療中實際取卵次數依次分成第1(A組)、第2(B組)、第3(C組)、第4(D組)取卵周期。A組：患者為第1次取卵周期，即首次IVF/ICSI促排卵治療周期；B組：患者為第2次取卵周期，且前次取卵周期(促排卵方案不限定)未獲成功妊娠；C組：患者為第3次取卵周期，且前2次取卵周期(促排卵方案不限定)未獲成功妊娠；D組：患者為第4次取卵周期，且前3次取卵周期(促排卵方案不限定)未獲成功妊娠。納入本研究的取卵周期均采用低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案，且既往取卵周期未獲得活產者，不限定其前次取卵周期的促排卵方案。

三、統計方法

結 果

一、不同取卵周期患者的一般資料及實驗室數據

本研究共選取1 063個刺激周期，其中981個已完成周期，取消周期82個，周期取消率7.71%(82/1 063)。早發排卵周期36個，早發排卵率3.39%(36/1 063)。低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案在首次或既往有IVF/ICSI治療失敗的再次促排卵治療周期中，4組的患者年齡、Gn天數及用量、獲卵數、受精率、移植胚胎數、種植率及OHSS率差異均無統計學意義(表1)。D組的優胚率與其他3組相比差異有統計學意義(P<0.05)，A組、B組和C組各組間優胚率無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表1 不同取卵周期患者的一般資料比較[(-±s)，%]

表2 不同取卵周期的患者胚胎實驗室數據[(-±s)，%]

注：與D組相比，*P<0.05

二、不同取卵周期患者累積妊娠結局比較

根據統計首次及再次促排卵治療周期的累積妊娠結局分析，累積臨床妊娠率、流產率、異位妊娠率及活產率在各組間均無顯著性差異(P>0.05)，多胎妊娠率在A、B、C組差異無統計學意義，D組較其他3組升高，差異有統計學意義(P<0.05)，但該組病例數較少，臨床意義不大；各取卵周期累積妊娠率均達到55%以上，其中A組和B組達65%以上，C組的累積活產率為50%，A、B、D組均超過60%，各組間差異均無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表3 不同取卵周期累積妊娠結局比較(%)

注：與D組相比，*P<0.05

討 論

試管嬰兒卵巢溫和刺激方案在臨床實踐中獲得良好的收益，已經被證明是有效的試管嬰兒卵巢刺激方案[5]。有研究者認為卵巢溫和刺激方案中獲卵數減少并不影響種植率，這可能與卵泡發育過程中質量競爭機制相關，低劑量Gn作用于卵巢時，只有表面受體功能良好的卵泡才能更好地受到Gn的刺激，從而避免了質量差的卵泡生長發育[9]。常用的拮抗劑溫和刺激方案采用低劑量Gn聯合GnRH拮抗劑使用，通過拮抗劑競爭性結合垂體GnRH受體，快速抑制內源性LH水平，可以有效控制早發LH峰。而LH又是卵泡發育過程中重要的因素之一，過低的LH不利于卵泡期卵母細胞的發育。只有在適宜的LH范圍內才能促進卵泡生長和提高卵母細胞質量[10-11]。且拮抗劑方案促排卵過程中反復的皮下注射給患者帶來一定的痛苦和精神壓力，并增加經濟負擔，對反復IVF/ICSI治療的患者臨床應用尚有一定的局限性。

本研究采用的低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案中，克羅米芬有恩氯米芬和珠氯米芬兩種異構體。其中恩氯米芬與下丘腦的雌激素受體(ER)結合，抑制雌激素對下丘腦的負反饋作用，使內源性卵泡刺激素(FSH)增加，從而發揮促排卵作用[12-13]，同時珠氯米芬有輕微的雌激素樣作用，其作用于垂體，可以增加垂體對促性腺激素釋放激素激動劑的敏感性，進一步增加內源性FSH釋放[14]，使得該刺激方案中Gn用量減少。本研究得到的該方案不同取卵周期Gn天數[(7.38±2.20)d～(9.47±3.09)d]、用量[(925.00±399.61)U～(1 155.80±461.78)U]，比較以往常規GnRH-a刺激方案Gn天數(12.5±1.8)d更短、Gn用藥總量(3 107±1 377)U減少[15]，差異有統計學意義。該方案中不同取卵周期OHSS率(0～0.97%)均較低，此外安全、價廉的特點均為卵巢溫和刺激方案的優勢。

本研究中早發排卵周期36個，早發排卵率3.39%(36/1 063)，較以往文獻報道的長方案周期早排率0～1.5%及拮抗劑方案的早排風險1.62%略高[16-17]。以往常規長方案刺激周期通過對垂體的降調節使得垂體脫敏，因而早發排卵極少見，但Gn使用時間長、Gn用量大。克羅米芬全程使用的刺激方案，延長克羅米芬使用的時間至扳機日，通過長時間恩氯米芬的抗雌激素作用，可以在下丘腦水平有效地阻斷雌激素的正反饋作用，從而阻斷早發LH峰。早發排卵發生的原因主要與早發的LH峰相關[18]，在此方案的應用過程中需密切監測LH水平。低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案在安全、價廉、舒適的基礎上，其種植率、累積妊娠率及活產率并未下降，累積臨床妊娠率大于55%，其中首次促排卵治療周期和第2次促排卵治療周期高于65%，累積活產率在60%左右，這與常規卵巢刺激方案文獻中報道累積活產率相當[19]。第4取卵周期多胎妊娠率40%，與其他組比較差異有統計學意義，考慮應該與該組患者反復IVF治療失敗，故每次移植胚胎數較其他組增加有關。實踐證明，低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案是行之有效的卵巢溫和刺激方案。

既往報道由于克羅米芬可與子宮內膜雌激素受體結合，影響內膜的發育，內膜變薄[12-13]，也可通過影響子宮內膜組織結構[20]，影響妊娠的成功率。因此，大部分學者建議在克羅米芬使用的卵巢刺激方案中采用全胚冷凍后凍胚移植的策略。本研究中，于第1、2或第3取卵周期使用低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案的周期，新鮮周期行胚胎移植的比例在22.3%～26.4%(行鮮胚移植的取卵周期/總取卵周期)，于第4次促排卵周期使用此方案者鮮胚周期移植率達到75%，優胚率與其余3組比較差異有統計學意義，但該組例數較少無臨床意義。低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案中是否選擇鮮胚移植周期，需根據患者子宮內膜受克羅米芬影響而定。在本中心前期的低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的刺激方案實踐中發現，有47.46%的患者在移植日子宮內膜厚度達9 mm以上，在給予鮮胚移植后獲得近50%臨床妊娠率[21]，說明克羅米芬對內膜的影響并不是絕對的。

反復IVF失敗者是目前輔助生殖技術研究的熱點。適時的預處理如生長激素[22]、抗氧化劑[23]、脫氫表雄酮[24]、宮腔鏡檢查[25-26]、內膜微創術[27]等對反復IVF失敗者的妊娠結局有一定的改善，但是研究數量有限，目前的研究結果仍有一定的爭議[28]。對前次IVF/ICSI-ET失敗患者的進一步研究中發現，超長方案/改良超長方案中促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)的使用可以有效抑制內源性LH水平，避免卵泡的過早黃素化[29-30]，獲得較多優質的胚胎，改善子宮內膜的容受性，進一步獲得良好的妊娠結局[31]，其Gn用量與以往傳統方案相當，目前該方案多用于子宮內膜異位癥或子宮腺肌癥合并不孕的患者中[32]。微刺激/自然周期方案采用接近自然生理狀態的方案，不進行垂體降調節，獲得每批卵母細胞中最優質的卵母細胞，從而取得良好的累積妊娠率[33-34]，但獲得的優質卵泡數目有限，現多用于卵巢反應低下的患者。本研究中顯示，低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案對多次IVF/ICSI治療失敗的卵巢功能正常患者，仍有較高的種植率、妊娠率及活產率，其種植率、累積臨床妊娠率、活產率與首次行IVF/ICSI治療的患者差異無統計學意義。

低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案在臨床應用中有廣闊的前景，在減少Gn用量及拮抗劑的使用，降低OHSS發生率的同時，仍然有良好的累積臨床妊娠率。在卵巢功能正常、多次體外受精移植失敗患者，采用低劑量Gn聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案Gn用量減少，累積妊娠率及活產率與常規卵巢刺激方案相當，能夠減輕患者重復取卵周期的經濟成本，較高的累積臨床妊娠可以減輕多年不孕的精神壓力。因此，低劑量促性腺激素(Gn)聯合克羅米芬全程使用的卵巢刺激方案是卵巢功能正常、反復IVF/ICSI-ET失敗者可選擇的有效促排卵方案。

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[編輯：辛玲]

Applicationofmildovarianstimulationwithclomiphenecitrateandlow-dosegonadotropininIVF/ICSIcycles

HUANGCun，MENGYan，QIANYi，WUWei，ZHOUJie，CUIYu-gui，LIUJia-yin*

ClinicalCenterofReproductiveMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，theStateKeyLaboratoryofReproductiveMedicine，Nanjing210029

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.002

2016-12-16；

2017-04-20

國家自然科學基金青年基金(81200439)；江蘇省“六大人才高峰”資助項目(2013-WSW-025)

黃存，女，安徽馬鞍山人，主治醫師，生殖醫學專業.(*

，Email：jsivf111@126.com)