谷氨酸脫羧酶抗體相關神經系統疾病研究進展

劉 源綜述， 徐 元審校

谷氨酸脫羧酶抗體相關神經系統疾病研究進展

劉 源綜述， 徐 元審校

谷氨酸脫羧酶(GAD)是催化谷氨酸(GLU)脫羧生成抑制性神經遞質-γ-氨基丁酸(GABA)的關鍵限速酶，在神經系統主要分布于GABA能神經元內[1]。人體產生的谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)能干擾GAD的活性，導致GABA合成不足，GLU蓄積過多，抑制性與興奮性神經遞質失衡，出現一系列神經系統異常癥狀[2]。

1 發病機制

GAD-Ab導致的神經系統疾病臨床表現多樣，其致病機制尚不明確，研究推測臨床癥狀的多樣性可能與GAD抗原表位的多樣性或與其他多種抑制性突觸抗體并存有關[1，3]，體液免疫與細胞免疫可能共同參與了GAD-Ab阻礙神經元生成GABA的病理生理過程。GAD有兩種亞型-GAD65和GAD67，GAD65存在于GABA能神經元的軸突末梢，與囊泡結合，促使神經末梢快速合成與釋放GABA，參與突觸間的神經傳遞；GAD67則存在于GABA能神經元的細胞質中，促使細胞持續合成GABA，有調節突觸形成的作用。研究發現，GAD67基因敲除的小鼠出生時即有發育障礙，而GAD65基因敲除的小鼠出生時正常，生長時會出現癲癇發作。因此，GAD65-Ab主要阻礙囊泡在突觸末梢合成及釋放GABA，而GAD67-Ab則干擾神經元穩定合成GABA[1，4，5]。目前臨床檢測以GAD65-Ab為主。此外，GAD65還存在于胰島β細胞中，80%的1型糖尿病患者血清GAD65-Ab陽性，但抗體滴度較GAD65-Ab陽性的神經系統疾病患者明顯偏低[1，6]。

2 臨床表現

2.1 僵人綜合征(SPS) SPS的發病率約1/100萬，主要臨床特征有：(1)軀干及肢體近端肌肉進行性肌強直，導致脊柱過度前突、頻繁跌倒；(2)由視覺、觸覺、聽覺等突發刺激誘發的肌肉痙攣，嚴重時累及呼吸肌并危及生命；(3)過度焦慮及特定任務恐怖癥[7]。患者核磁共振平掃(MRI)顯示大腦結構正常，但磁共振波普分析(MRS)顯示在富含GABA神經元的顳葉、運動皮質及小腦等區域GABA水平下降，因此推測SPS的病因很可能是神經元之間的GABA信號傳遞功能障礙[8]。1988年，Solimena等第一次在1例SPS合并1型糖尿病及癲癇患者的血清及腦脊液中發現GAD-Ab，此后更多的研究證實，高滴度的GAD-Ab是診斷SPS的重要指標[9]。70%～80%的SPS患者血清GAD-Ab陽性，部分患者腦脊液GAD-Ab陽性，血清蛋白電泳示腦脊液中的GAD-Ab是一種寡克隆抗體，提示這部分抗體很可能是由中樞神經系統內的B淋巴細胞鞘內合成的[1]。體外實驗表明，SPS患者血清中分離的GAD-Ab能夠抑制GAD活性及GABA生成[10]；Hansen等從一名SPS患者血清中提取IgG并注射到大鼠側腦室內，誘發大鼠出現了SPS樣癥狀[11]；根據以上的研究結果，人們推測GAD-Ab能使神經系統GABA生成減少，中間神經元抑制功能減弱，皮質運動區的興奮性彌漫性增高，患者骨骼肌異常興奮收縮，臨床上出現SPS癥候群。

2.2 小腦性共濟失調(CA) GAD-Ab相關的CA發病率僅次于SPS，亞急性或慢性進展性病程，臨床表現為小腦及腦干受累癥狀：如持續性頭暈、軀干及肢體共濟失調、構音障礙、復視、眼球震顫等，可合并SPS、癲癇及其他自身免疫疾病(如橋本甲狀腺炎、1型糖尿病、白癜風等)，患者血清中存在高滴度的GAD-Ab，部分患者腦脊液中可檢測到鞘內合成的GAD-Ab，頭部MRI檢查可有小腦萎縮，尸體解剖可發現患者小腦浦肯細胞減少[12，13]。研究發現，患者的血清IgG能與大鼠小腦及中腦神經纖維網的神經元結合[14]，從患者腦脊液提取的IgG能抑制小腦浦肯細胞抑制性突觸后電流[15]。由此推測，GAD-Ab能干擾小腦神經元GABA的代謝，產生上述臨床癥狀。目前報道GAD-Ab陽性的神經系統疾病多為散發病例，而Kuchling等報道了兩例親姐妹患者，推測GAD-Ab陽性的CA可能具有一定免疫遺傳機制及家族傾向[16]。

2.3 癲癇 近年來研究顯示，部分成年起病的癲癇與自身免疫反應有關(相關抗體有VGKC抗體、NMDA抗體、mGluR5 抗體、LGI1抗體、GAD抗體等)[17]。GAD-Ab陽性的癲癇患者大腦結構可正常或異常(如大腦皮質發育不良、海馬硬化等)，發作類型可為局灶性或全面性癲癇，但GAD-Ab的滴度高低與癲癇的發作頻率、嚴重程度及類型(局灶性或全面性)并非直線相關[18，19]。Malter等分析了13例GAD-Ab陽性的顳葉癲癇患者，85%為女性，平均年齡24歲(8-47歲)[20]；Liimatainen 等分析了253例癲癇患者，7例(2.8%)高滴度GAD-Ab陽性的患者中6例為顳葉癲癇(TLE)[21]；Peltola 等報道了51例難治性癲癇患者，8例(15.7%)GAD-Ab陽性[22]；Lilleker等分析了112例病因不明、成年起病的癲癇患者，GAD-Ab陽性率達12.5%，6例(5.4%)高滴度GAD-Ab患者均為女性，平均年齡35歲(20～44)歲，5例為顳葉癲癇，腦脊液檢查均發現GAD-Ab陽性及鞘內合成的寡克隆抗體，患者頭部MRI均正常，其中1例患者行FDG-PET檢查提示左側顳葉內側硬化[17]。Karaaslan等檢測了18例神經精神型紅斑狼瘡(NPSLE)并發癲癇的患者，發現1例存在高滴度GAD-Ab[23]。上述研究結果表明，GAD-Ab介導的自身免疫反應可能是部分癲癇患者尤其是顳葉癲癇、難治性癲癇的病因之一，臨床上需考慮對這類患者進行GAD-Ab的檢測。

2.4 其他GAD-Ab陽性的神經系統疾病 除了上述3種最常見的疾病，GAD-Ab陽性的神經系統疾病還包括：眼球運動障礙，邊緣性腦炎，副癌綜合征，Miller-Fisher綜合征等。眼球運動障礙包括上視或下視性眼球震顫，掃視辨距困難，眼-前庭反射異常等[2]。GAD-Ab陽性的邊緣性腦炎表現為意識改變、記憶障礙、精神癥狀、癲癇等，頭部MRI可顯示T2序列顳葉海馬高信號影[24]，也有人認為顳葉癲癇和邊緣性腦炎是GAD-Ab陽性患者自身免疫性炎癥導致顳葉損害的兩種不同形式，即亞急性病變表現為邊緣性腦炎，慢性病變表現為顳葉癲癇[25]。Arino等分析了34例GAD-Ab陽性的副癌綜合征患者，發現原發腫瘤以肺癌、胸腺腫瘤、乳腺癌居多，危險因素包括高齡、男性，并建議GAD-Ab陽性的患者如果具有副腫瘤綜合征的癥狀如邊緣性腦炎、副腫瘤性小腦變性、腦脊髓炎、眼陣攣-肌陣攣綜合征等或同時檢測到GABA b受體抗體或甘氨酸受體抗體，需警惕惡性腫瘤的存在并進一步篩查[26]。目前研究顯示，GAD-Ab主要作用于中樞神經系統GABA能神經元，Pietrini 等報道了1例血清及腦脊液GAD-Ab陽性的Miller-fisher綜合征患者，但抗體滴度較SPS、CA患者明顯偏低，推測低滴度的GAD-Ab可能是Miller-Fisher綜合征的病因之一，GAD-Ab不但可以作用于中樞神經系統的GABA能神經元突觸末梢，也可作用于周圍神經-肌肉接頭的神經突觸末梢[27]。

值得注意的是，由于GAD-Ab可作用于神經系統的不同部位，因此，患者在臨床上可表現為上述一個癥狀或多個癥狀并存，且患者常同時存在其他自身免疫性抗體及自身免疫系統疾病。Mata等分析了7名神經系統癥狀復雜多樣的GAD-Ab陽性患者，最常見的癥狀是肌強直或痙攣，1例符合SPS臨床診斷，1例診斷為進行性肌強直/陣攣腦脊髓炎，1例合并神經節苷脂(GM1)抗體陽性及慢性吉蘭-巴雷綜合征(CIDP)；不同的患者可合并抗核抗體(ANA)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TPO-Ab)或胃壁細胞抗體陽性，臨床上可合并1型糖尿病、橋本甲狀腺炎、惡性貧血、白癜風、胃腸道功能紊亂等其他自身免疫性疾病[28]。Mitoma等發現62例血清GAD65-Ab陽性的患者有41例存在多個神經系統異常表現(包括共濟失調63%、眼球運動障礙29%、癲癇27%、SPS26%、錐體外系癥狀16%，脊髓病變8%)，其中1/3合并1型糖尿病，53%甲狀腺抗體陽性，40%抗胃壁細胞抗體陽性，16%有白癜風；其中23例行腦脊液檢查，9例存在腦脊液寡克隆抗體，45例患者行MRI檢查，12例示小腦萎縮，5例有顳葉內側及海馬異常[29]。

3 治 療

Helena等治療了34例GAD-Ab陽性的CA患者，其中9例合并SPS癥狀，結果6 m內僅有10例癥狀好轉，隨訪發現10例中有7例病情維持穩定，其中4例接受了間歇性甲強龍沖擊治療，3例接受IVIG治療，隨后3例患者終止治療而4例接受持續的免疫治療，進一步分析發現亞急性起病及早期免疫治療是GAD-Ab陽性的CA預后良好的關鍵因素[31]。Biase等報道了1例GAD-Ab陽性的CA患者接受強的松聯合硫唑嘌呤治療，隨訪6 m癥狀好轉，恢復獨立生活能力[14]；13例GAD-Ab陽性的顳葉癲癇(GAD-TLE)患者接受了抗癲癇藥物及多種免疫制劑聯合治療(其中有3例接受外科手術治療)，隨訪12 m，1例患者無癲癇發作，使用糖皮質激素、IVIG、血漿吸附治療的患者達到癲癇發作頻率減少50%的比率分別為45%、20%和13%，1例使用那他珠單抗治療的患者癲癇發作頻率雖有減少，但因出現了可疑進行性多灶性白質腦病(PML)癥狀而中止治療，2例接受手術的患者癲癇發作頻率明顯減少，但是未達到完全治愈，作者分析后認為糖皮質激素治療是最佳的治療方案，而GAD-TLE的手術療效有限，建議難治性顳葉癲癇患者行手術治療前行GAD-Ab檢查[20]。Lilleker等使用IVIG及甲強龍治療5例GAD-Ab相關的顳葉癲癇均無明顯療效[21]。Mata報道了4例GAD-Ab相關神經系統疾病患者，盡管臨床表現及接受免疫調節治療不同，但癥狀均進行性惡化[28]。因此，從總體上看，免疫治療的效果并不理想，且個體差異較大。

4 總 結

綜上，GAD-Ab相關的自身免疫性神經系統疾病臨床癥狀多樣，且常伴其他自身免疫系統疾病，免疫治療是目前主要的病因治療手段，治療效果不理想可能與診斷及治療延遲有關，臨床上需重視對有典型臨床表現的患者進行GAD-Ab檢測，以達到早期診治的目的。今后有待對GAD-Ab的致病機制進一步的研究，并尋求更有效的治療方法。

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1003-2754(2017)09-0854-03

R741

2017-07-06；

2017-09-02

(蘇州市吳江區第一人民醫院神經內科，江蘇 蘇州 215200)

徐 元，E-mail：szliuyuan1981@gmail. com