對比增強經顱多普勒超聲對偏頭痛與右向左分流相關性的福建地區單中心研究

林 攀， 黃志珍， 盧珍友， 何祥盛， 陳 星

對比增強經顱多普勒超聲對偏頭痛與右向左分流相關性的福建地區單中心研究

林 攀1， 黃志珍1， 盧珍友1， 何祥盛1， 陳 星2

目的觀察偏頭痛患者右向左分流(right-to-left shunt，RLS)的發生率，分析偏頭痛與右向左分流的相關性。方法入選116例確診為偏頭痛的患者為病例組，75例健康志愿者為對照組，應用對比增強經顱多普勒超聲(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)診斷RLS并對分流量進行分級，分析兩組的陽性率，進行統計分析。結果病例組中，RLS的陽性率為50.9%(59/116)，其中，Ⅰ級分流35例(30.2%)，Ⅱ級分流3例(2.6%)，Ⅲ級分流7例(6.0%)，Ⅳ級分流14例(12.1%)。對照組中，RLS的陽性率為30.6%(23/75)，其中，Ⅰ級分流18例(24.0%)，Ⅱ級分流1例(1.3%)，Ⅲ級分流0例(0%)，Ⅳ級分流4例(5.3%)。兩組RLS總陽性率的比較，病例組的RLS總陽性率高于對照組，統計學有顯著差異(P=0.006，χ2=7.583)；病例組的大量分流率顯著高于對照組(P=0.011，χ2=6.530)，但兩組的小量分流率比較無統計學差異(P=0.273，χ2=1.199)。結論偏頭痛與右向左分流存在相關，大量分流可能是偏頭痛的病因，應引起臨床重點關注。

對比增強經顱多普勒超聲； 偏頭痛； 右向左分流

Abstract：ObjectiveTo investigate the prevalence of right-to-left shunt (RLS) in migraine patients and analyze the relationship between migraine and right to left shunt.Methods116 cases of migraine patients and 75 healthy volunteers as control group，using contrast enhanced transcranial Doppler (c-TCD) for diagnosis of RLS and grade，the positive rate of the two groups were statistically analyzed.ResultsIn the case group，the positive rate of RLS was 50.9% (59/116)，of which grade Ⅰ shunt accounted for 30.2% (n=35)，grade Ⅱ shunt accounted for 2.6% (n=3)，grade Ⅲ shunt accounted for 6.0% (n=7)，and grade Ⅳ shunt accounted for 12.1% (n=14). In the control group，the positive rate of RLS was 30.6% (23/75)，of which grade Ⅰ shunt accounted for 24.0% (n=18)，the grade Ⅱ shunt accounted for 1.3% (n=1)，grade Ⅲ shunt accounted for 0% (n=0)，and grade Ⅳ shunt accounted for 5.3% (n=4). Comparison of two groups of the total positive rate，the total positive rate of case group was higher than the control group，there was statistically significant difference (P=0.006，χ2=7.583). Large shunt rate in case group was significantly higher than the control group (P=0.011，χ2=6.530)，but the two groups of small shunt rate had no significant difference (P=0.273，χ2=1.199).ConclusionMigraine is related to right-to-left shunt，and the large shunt may be the cause of migraine，which should be paid more attention to.

Keywords： Contrast-enhanced transcranial Doppler； Migraine； Right-to-left shunt

偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛類型，主要表現為反復發作、一側或雙側搏動性的劇烈頭痛，疼痛多為偏側，常伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。偏頭痛除了疾病本身造成的疼痛不適、失能等損害，還可能導致認知障礙、腦白質病變甚至腦梗死等，且可與焦慮、抑郁共患，嚴重危害人類健康[1]。偏頭痛的發病機制尚未明確，目前研究發現，右向左分流(right-to-left shunt，RLS)與偏頭痛之間存在聯系，RLS可能是偏頭痛的病因之一。

本研究以中國南方福建地區的人群作為研究對象，使用對比增強經顱多普勒超聲(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)作為檢測工具，分析偏頭痛患者和正常人群中右向左分流的發生率及分流量，并進行對比，匯報如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有入組對象均簽署知情同意書。2015年7月～2016年12月，116例連續在福建省龍巖市第二醫院神經內科就診并確診為偏頭痛的患者納入本研究的病例組，男性31例，女性85例，年齡為18～58歲，平均年齡(33.95±11.87)歲，其中，先兆偏頭痛11例，無先兆偏頭痛105例；75例健康志愿者納入對照組，男性26例，女性49例，平均年齡(31.06±12.49)歲。納入標準：(1)病例組為偏頭痛患者，均由神經內科醫師根據國際頭痛協會國際偏頭痛分類第三版試行版(ICHD-Ⅲ)[2]進行診斷；(2)對照組是性別、年齡相匹配的健康志愿者，既往體健，無偏頭痛、無腦梗死、無暈厥等病史的正常人群。排除標準：(1)經顱多普勒超聲證實存在嚴重顱內外大血管狹窄及閉塞的患者；(2)顳窗穿透不良，無法監測大腦中動脈的患者；(3)認知障礙或呼吸循環系統疾病等原因無法配合標準Valsalva動作的患者；(4)拒絕簽署知情同意書的患者。

1.2 對比增強經顱多普勒超聲的操作 設備為德力凱EMS-9PB經顱多普勒超聲儀，操作員由1名經驗豐富的TCD技術員和1名經專業培訓并熟練操作的護士組成。操作流程：(1)監測左側大腦中動脈(LMCA)，設置為雙深度模式(取樣容積10，深度差12)，選取深度在48～52/60～64mm；(2)顯示血流監護曲線，幫助判斷Valsalva動作的完成效力，有效的Valsalva動作的血流曲線表現為先下降再升高(見圖1)；(3)患者取仰臥位，肘靜脈留置通路，接三通開關，三通開關分別接兩支10 ml注射器，其中一支裝有9ml生理鹽水+1 ml清潔空氣并回抽一滴患者的血液[3]，然后兩個注射器來回推注20次，制作成混血激活生理鹽水；(4)單通道監測模式進行記錄，按下秒表，將混血激活生理鹽水“彈丸”式全部注射，記錄推注后20 s內的血流及栓子信號情況；(5)間隔2 min；(6)再次進入監測記錄模式，再次推注混血激活鹽水，囑患者在推注后5 s做Valsalva動作，即深吸氣后屏氣10 s，再呼氣，觀察TCD屏幕20 s內的血流及栓子信號情況；(7)間隔2 min，重復步驟(6)一次。

圖1 有效的Valsalva動作血流曲線表現為先下降再升高

1.3 對比增強經顱多普勒超聲的診斷 所有研究對象的RLS的診斷及分流量由1名神經內科醫師和1名TCD技術員共同判斷，且他們對研究對象的診斷分組不知情。RLS分流量的分級辦法是根據吉林大學第一醫院邢英琦等提出的5級分級法[4]：(1)無分流：0個微泡信號；(2)Ⅰ級分流：1～10個微泡信號，即小量分流；(3)Ⅱ級分流：11～25個微泡信號，即中量分流；(4)Ⅲ級分流：大量分流，>25個微泡信號但未形成雨簾狀；(5)Ⅳ級分流：雨簾狀大量分流，無法精確計算的大量微泡信號(見圖2)。RLS的分型：(1)固有型：靜息狀態下就能檢測到微泡信號；(2)潛在型：靜息狀態下無微泡信號，Valsalva動作后才能檢測到微泡信號。

圖2 c-TCD診斷RLS的5級分級法示意圖

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計分析。計量資料用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。所有數據均為雙側檢驗，P<0.05認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例組和對照組的RLS陽性率及分流量 在病例組中，RLS的陽性率為50.9%(59/116)，其中，Ⅰ級分流35例(30.2%)，Ⅱ級分流3例(2.6%)，Ⅲ級分流7例(6.0%)，Ⅳ級分流14例(12.1%)。對照組中，RLS的陽性率為30.6%(23/75)，其中，Ⅰ級分流18例(24.0%)，Ⅱ級分流1例(1.3%)，Ⅲ級分流0例(0%)，Ⅳ級分流4例(5.3%)。以上率的分布見圖3。

2.2 兩組RLS總陽性率的比較 病例組的RLS總陽性率高于對照組，統計學有顯著差異(P=0.006，χ2=7.583)。為了方便比較，參照文獻[5]將RLS分流量分為“大量分流”和“小量分流”兩種類型，將Ⅲ級分流和Ⅳ級分流統稱為“大量分流”，把Ⅰ級分流和Ⅱ級分流統稱為是“小量分流”。研究結果發現，病例組的大量分流率顯著高于對照組(P=0.011，χ2=6.530)，但兩組的小量分流率比較無統計學差異(P=0.273，χ2=1.199)(見圖4)。

圖3 兩組RLS各級分流所占的比例

*代表有顯著差異

3 討 論

右向左分流(RLS)是指體循環和肺循環之間存在潛在的異常通道，當右心系統的壓力增高，右心-左心之間壓力梯度增大時，血液通過異常通道出現RLS。RLS分為心內型分流和心外型分流，心內型分流包括卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、房間隔缺損、室間隔缺損，心外型分流主要見于動脈導管未閉、肺動靜脈畸形等。在上述異常通道中，PFO是最為常見的RLS，約占所有RLS的95%。卵圓孔是胎兒時期從母體供應胎兒生長發育所需氧氣和營養的管道，出生后，房間隔左側的原發隔緊貼右側的繼發隔，卵圓孔達到功能性閉合。2歲后，70%～75%的幼兒卵圓孔發生解剖上的閉合。因此，25%～30%的成人的原發隔未完全覆蓋在繼發隔，遺留的縫隙即為PFO。PFO的存在，由于其類瓣膜的特征，可介導單一方向的分流，主要是RLS。RLS的檢測方法有經胸壁超聲心動圖、經食管超聲心動圖(echocardiography，TEE)、心腔內超聲心動圖、動態增強核磁共振、對比增強經顱多普勒超聲(c-TCD)，其中TEE被公認為診斷PFO的“金標準”。c-TCD又名“發泡試驗”，主要用來檢測RLS，與TEE相比，c-TCD有很高的敏感性和特異性，還具有簡單、快速、經濟、無創等優勢，可作為RLS首選的篩查手段[6]，并有望替代TEE成為診斷RLS新的“金標準”[7]。基于上述理論依據，本研究采用c-TCD作為RLS的診斷工具和評估指標，具有很好的可靠性。

偏頭痛為常見的原發性頭痛，與繼發性頭痛不同的是，偏頭痛患者的血液學檢查、腦部CT等影像學檢查往往無法發現異常，病因及發病機制均尚未明確，給醫患雙方均帶來不少的困惑。近年來的研究發現，偏頭痛與RLS存在相關性，并在中國人群中也得到證實[5]。本研究的對象來自中國南方福建地區的人群，病例組共納入116例偏頭痛患者，男女性別比例為1∶3，與偏頭痛流行病學資料相符。研究結果提示，偏頭痛組RLS總陽性率50.9%，顯著高于健康人群(30.6%)，再次證實了偏頭痛與RLS兩者存在聯系。RLS引起偏頭痛的發病機制目前仍未明確，主要有如下幾種假說：(1)肺循環內的一些血管活性物質，如5-羥色胺、內皮素或小栓子通過異常通道如PFO直接到達體循環，作用在腦血管，引起偏頭痛發作[8]；(2)反常的空氣栓子通過PFO，誘發腦電活動，導致偏頭痛發作[9]；(3)PFO一定程度上會引起短暫的局部動脈供血區低灌注，引起皮質擴布抑制(cortical spreading depression，CSD)，容易誘發先兆型偏頭痛發作[10]；(4)此外，還有學者認為，PFO同時存在肺動脈高壓時，會導致低氧血癥，從而引起偏頭痛或無癥狀腦梗死[11]。

本研究還發現，偏頭痛組大量分流的比例明顯高于健康組，具有統計學意義，這意味著大量分流可能是偏頭痛的一個原因；我們還比較了兩組小量分流的發生率，結果發現，兩組小量分流的比例相近且無統計學差異，也就是說，小量分流與偏頭痛無相關性，符合文獻報道[12]。因此，伴有大量RLS的偏頭痛患者應引起臨床的重點關注，并且該類患者很可能具有行PFO封堵治療的適應證[13]。本研究的對照組為健康人，納入的75名健康志愿者RLS陽性率為30.6%，略高于文獻報道的數據28.7%[14]，分析其原因，可能存在以下幾點：(1)兩組的性別匹配較好，但對照組年齡較病例組年輕，存在偏倚；(2)對照組雖嚴格按納入標準入選，但因研究需要，未對健康志愿者進行收費，不排除存在隱瞞病史的“健康人”。健康人RLS以分流量小居多，該特征與已知的健康人文獻數據相符[14]。

研究后期發現，1例對照組Ⅳ級分流的“健康人”在納入研究后3 m發生了偏頭痛，經反復追問，該“健康人”否認隱瞞病史，在檢查前的確無偏頭痛發作史，確實為伴有大量RLS的健康人。“健康人”中若發現大量RLS是否也值得我們關注和隨訪？大量RLS是否可以預測健康人群偏頭痛或卒中的發生？還有研究發現，偏頭痛患者的腦白質病變與RLS存在關聯[15，16]，那么，偏頭痛是否與隱源性腦卒中存在共同的發病機制？本研究留下了幾個問題，也有很多不足之處，尚未對偏頭痛的類型、疼痛特征、伴隨癥狀、家族史、影像學及其他資料等多種因素與RLS的關聯進行深層次的討論，有待將來大樣本的、多中心的研究進一步觀察和證實。

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Asinglecenterstudyonthecorrelationbetweenmigraineandright-to-leftshuntbycontrastenhancedtranscranialDoppler(c-TCD)inFujian

LINPan，HUANGZhizhen，LUZhenyou，etal.

(DepartmentofNeurology，theSecondHospitalofLongyan，Longyan364000，China)

1003-2754(2017)09-0826-04

2017-05-10；

2017-07-15

(1.福建省龍巖市第二醫院神經內科，福建 龍巖 364000；2.遼寧營口出入境檢驗檢疫局衛生檢疫科，遼寧 營口 115000)

林 攀，E-mail：1192260154@qq. com

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