氟丙嘧草酯的合成與生物活性

郭正峰，陳 霖，英君伍，楊輝斌，李 斌*

（1.沈陽化工研究院有限公司，沈陽 110021；2.沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室，沈陽 110021）

◆研究與開發(fā)◆

氟丙嘧草酯的合成與生物活性

郭正峰1，2，陳 霖2，英君伍2，楊輝斌2，李 斌2*

（1.沈陽化工研究院有限公司，沈陽 110021；2.沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室，沈陽 110021）

氟丙嘧草酯是先正達公司開發(fā)的非選擇性脲嘧啶類除草劑，2001年上市。以5-氨基-2-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化并與2-羥基異丁酸烯丙酯的鈉鹽發(fā)生酯化反應(yīng)，得到5-氨基-2-氯苯甲酸(1-甲基-1-烯丙氧羰基乙)酯（M-3）；該中間體與3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯進行環(huán)合后，進一步經(jīng)N-甲基化反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。目標化合物和部分中間體的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和LC-MS確證。苗后除草活性測試結(jié)果表明，氟丙嘧草酯對百日草和苘麻具有優(yōu)異的除草活性，在9.4 g/hm2有效成分用量下對二者的防除效果分別為100%和65%。

除草劑；氟丙嘧草酯；合成；除草活性

Abstract:Butafenacil is a kind of non-selective uracil herbicide developed by Syngenta and was marketed in 2001.Based on the prior literatures,the intermediate 5-amino-2-chlorobenzoic acid(1-methyl-1-allyloxycarbonylethyl)ester(M-3)was synthesized from 5-amino-2-chlorobenzoic acid by acylation reaction and esterified with the sodium salt of allyl 2-hydroxyisobutyrate.M-3 reacted with 3-(3,3-dimethylureido)-4,4,4-trifluorocrotonic acid ethyl ester,then the N-methylation reaction was carried out to obtain butafenacil.The structures of the target compound and some intermediates were confirmed by1H NMR and LC-MS.The results of herbicidal activity at greenhouse showed that butafenacil had excellent herbicidal activities against Zinnia elegans and Abutilon theophrasti.At the active ingredient dosage of 9.4 g/hm2,the herbicidal activities on Zinnia elegans and Abutilon theophrasti were 100%and 65%.

Key words:herbicide;butafenacil;synthesis;herbicidal activity

氟丙嘧草酯（英文通用名butafenacil，商品名Inspire）是先正達公司開發(fā)的一種非選擇性脲嘧啶類除草劑[1-4]。它于2001年上市，主要用于葡萄園、棉花及非耕地防除禾本科雜草、闊葉雜草和莎草等，苗前和苗后除草用量均為75～150 g/hm2。

氟丙嘧草酯，CAS號134605-64-4，分子式C20H18ClF3N2O6，相對分子質(zhì)量474.82?；瘜W(xué)名稱：2-氯-5-[1,2,3,6-四氫-3-甲基-2,6-二氧-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯甲酸[1-(烯丙氧基羰基)-1-甲基乙]酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 氟丙嘧草酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 合成路線

氟丙嘧草酯文獻報道的合成路線主要有如下2種。

路線1[1]：

以5-硝基-2-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、還原、胺解、縮合、環(huán)合、甲基化、加氫還原、酰氯化、縮合等9步反應(yīng)制得目標物（見圖2）。該合成路線首先對活性基團羧基進行保護，經(jīng)一系列反應(yīng)后再用催化加氫的方法將羧基脫保護，最后與2-羥基異丁酸烯丙酯縮合生成目標物。

圖2 氟丙嘧草酯合成路線1

路線2[2]：

路線2也以5-硝基-2-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、還原、異氰酸化、環(huán)合等4步反應(yīng)制得目標產(chǎn)物氟丙嘧草酯，合成路線見圖3。與路線1相比，該合成路線利用羧酸與2-羥基異丁酸烯丙酯直接進行酯化反應(yīng)，省去了羧基的保護和脫保護2步反應(yīng)，最后與3-甲氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯直接環(huán)合即可制得目標物。

圖3 氟丙嘧草酯合成路線2

本研究在現(xiàn)有文獻基礎(chǔ)上，綜合考慮原料成本、實驗操作、反應(yīng)條件等方面內(nèi)容，以5-氨基-2-氯苯甲酸為起始原料，與氯化亞砜反應(yīng)制得酰氯（M-1），再與2-羥基異丁酸烯丙酯的鈉鹽（M-2）發(fā)生酯化反應(yīng)得到5-氨基-2-氯苯甲酸(1-甲基-1-烯丙氧羰基乙)酯（M-3）。另將3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯與N,N-二甲氨基甲酰氯反應(yīng)制成3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（M-4）后，與M-3在酸性條件下環(huán)合得到M-5，進一步與碘甲烷發(fā)生N-甲基化得到目標物。該反應(yīng)路線操作簡便，反應(yīng)條件溫和，適宜實驗室操作。合成路線如圖4所示。

在中間體M-3的合成過程中，利用了異硫氰酸酯易水解放出二氧化硫從而還原為氨基的特點，成功合成中間體M-3。與文獻合成路線2硝基化合物還原為氨基化合物相比，簡化了操作步驟。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜、質(zhì)譜驗證。由核磁數(shù)據(jù)可知：嘧啶5位氫為單峰，化學(xué)位移為6.38；亞甲基2個氫為雙重峰，化學(xué)位移為4.65，耦合常數(shù)為5.4 Hz；嘧啶3位的甲基3個氫為單峰，化學(xué)位移3.56；2個甲基6個氫為單峰，化學(xué)位移為1.70。

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

主要試劑：所用試劑為市售化學(xué)純或分析純。

主要儀器：Mercury 600（Varian）核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標）；天津分析儀器廠生產(chǎn)的RY-1型熔點儀；Agilent 1100系列高效液相色譜儀；LC-MSD-Trap-VL型液質(zhì)聯(lián)用儀。

圖4 本文合成路線

2.2 中間體M-1的合成

向250 mL反應(yīng)瓶中，依次加入5-氨基-2-氯苯甲酸10.08 g（50.00 mmol）、甲苯70 mL，室溫攪拌5 min后逐滴加入氯化亞砜23.79 g（200 mmol），滴加完畢后，加熱回流至無氯化氫氣體放出為止。減壓蒸除甲苯和多余的氯化亞砜，降溫冷卻，得到黃色油狀物，加入50 mL無水四氫呋喃，攪拌溶解，密封。

2.3 中間體M-2的合成

冰水浴下，向500 mL反應(yīng)瓶中加入120 mL無水四氫呋喃，降溫30 min后分批加入60%氫化鈉2.00 g（50 mmol），攪拌10 min后逐滴加入2-羥基異丁酸烯丙酯5.77 g（40.00 mmol），滴加完畢后，室溫攪拌4 h后停止反應(yīng)。

2.4 中間體M-3的合成

將上述M-1的四氫呋喃溶液逐滴加入到M-2溶液中，反應(yīng)體系逐漸由白色變?yōu)辄S色，滴加完畢后室溫攪拌2 h，TLC顯示反應(yīng)無原料剩余。

將混合物倒入100 mL乙醇中，攪拌30 min后減壓蒸除溶劑，向剩余物中加入100 mL水，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合并有機相。有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，柱色譜提純得到2.52 g黃色油狀物M-3，質(zhì)量分數(shù)86%，收率18%（以2-羥基異丁酸烯丙酯計）。黃色油狀物直接用于下一步反應(yīng)。

1H NMR （600 MHz,CDCl3） δ：7.17(d,J=9.0 Hz,1H,Ph-H),7.08(d,J=3.0 Hz,1H,Ph-H),6.70(dd,J1=2.4 Hz,J2=8.4 Hz,1H,Ph-H),5.95-5.88(m,1H,-CH2-CH=),5.33(dq,J1=1.2 Hz,J2=2.4 Hz,J3=16.8 Hz,1H,=CH2),5.23 (dq,J1=1.2 Hz,J2=2.4 Hz,J3=12 Hz,1H,=CH2),4.66(dt,J1=1.2 Hz,J2=6.0 Hz,2H,OCH2),3.77(brs,2H,NH2),1.70(s,6H,C(CH3)2)。

LC-MS（m/z）：C14H16ClNO4，297.08（計算值）；[M+Na]＋，320.0（實驗值）。

2.5 中間體M-4的合成

向500 mL反應(yīng)瓶中加入3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯9.16 g（50.00 mmol）和 150 mL無水四氫呋喃，冰水浴下向上述溶液中分批加入氫化鈉6.00 g（150 mmol）。保溫反應(yīng)1 h后，逐滴加入N,N-二甲氨基甲酰氯，滴加完畢后加熱回流1 h，TLC顯示無原料剩余。然后將混合物緩慢倒入乙醇中，室溫攪拌10 min后，減壓脫溶，剩余物經(jīng)柱色譜提純得6.2 g紅色油狀物M-4，粗收率49%，直接用于下一步反應(yīng)。

2.6 中間體M-5的合成[4]

向100 mL反應(yīng)瓶中加入1.49 g（5.00 mmol）M-3、1.90 g（7.50 mmol）M-4和30 mL冰醋酸，加熱回流4 h后TLC顯示反應(yīng)完全。

減壓蒸除乙酸后，將剩余物倒入20 mL水中，然后加入乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有機相。有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，經(jīng)過柱色譜提純得到1.21 g白色固體，質(zhì)量分數(shù)98.5%，收率51.7%，熔點176～178℃。

1H NMR（600 MHz,CDCl3）δ：9.57(brs,1H,NH),7.74(d,J=2.4 Hz,1H,Ph-H),7.59 (d,J=8.4 Hz,1H,Ph-H),7.30(dd,J1=3.0 Hz,J2=8.4 Hz,1H,Ph-H),6.25 (s,1H,Pyrimidine-H),5.94-5.87(m,1H,-CH2-CH=),5.32(dd,J1=1.2 Hz,J2=17.4 Hz,1H,=CH2),5.24(dd,J1=1.2 Hz,J2=10.8 Hz,1H,=CH2),4.66(d,2H,J=5.4 Hz,OCH2),1.70(s,6H,C(CH3)2)。

LC-MS（m/z）：C19H16ClF3N2O6，460.06（計算值）；[M+Na]＋，483.1（實驗值）。

2.7 氟丙嘧草酯的合成

向100 mL反應(yīng)瓶中加入1.21 g（2.63 mmol）M-5、20 mL DMF，室溫攪拌5 min后加入碳酸鉀0.44 g（3.15 mmol），繼續(xù)室溫攪拌10 min后加入碘甲烷0.50 g（3.15 mmol），室溫攪拌2 h后TLC顯示反應(yīng)完全。

將混合物倒入40 mL水中，加入乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有機相。有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，柱色譜提純得到0.62 g粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯和石油醚進行重結(jié)晶，得到0.54 g白色固體，質(zhì)量分數(shù)99.2%，收率43%，熔點111～112℃（文獻值113℃[2]）。

1H NMR （600 MHz,CDCl3） δ：7.73(d,J=3.0 Hz,1H,Ph-H),7.59(d,J=8.4 Hz,1H,Ph-H),7.29(dd,J1=3.0 Hz,J2=8.4 Hz,1H,Ph-H),6.38(s,1H,Pyrimidine-H),5.94-5.87(m,1H,-CH2-CH=),5.32 (dd,J1=1.2 Hz,J2=17.4 Hz,1H,=CH2),5.22(dd,J1=1.2 Hz,J2=10.8 Hz,1H,=CH2),4.65 (d,J=5.4 Hz,2H,OCH2),3.56(s,3H,N-CH3),1.70(s,6H,C(CH3)2)。

LC-MS（m/z）：C20H18ClF3N2O6，474.08（計算值）；[M+Na]＋，497.1（實驗值）。

3 除草活性測定

將定量的闊葉雜草（百日草和苘麻）種子分別播于直徑7 cm裝有營養(yǎng)土的紙杯中，播后覆土1 cm，鎮(zhèn)壓，淋水后在室溫條件下按常規(guī)方法培養(yǎng)。闊葉雜草長至2～4葉期，按照試驗設(shè)計劑量，在履帶式作物噴霧機（英國Engineer Research Ltd.）上進行莖葉噴霧處理，噴霧壓力1.95 kg/cm2，噴霧量500 L/hm2，履帶速度1.48 km/h。試驗設(shè)3次重復(fù)。試材處理后置于操作大廳，待藥液自然陰干后，放于溫室內(nèi)按常規(guī)方法管理，處理后定期目測調(diào)查供試藥劑對雜草的防除效果。

氟丙嘧草酯對百日草、苘麻的除草活性見表1。

表1 氟丙嘧草酯生物活性結(jié)果

4 結(jié)果與討論

本文探索了氟丙嘧草酯的一種新的合成途徑。該方法以5-氨基-2-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化并與2-羥基異丁酸烯丙酯的鈉鹽發(fā)生酯化反應(yīng)，得到5-氨基-2-氯苯甲酸(1-甲基-1-烯丙氧羰基乙)酯（M-3）；M-3與3-(3,3-二甲基脲基)-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯（M-4）進行環(huán)合后，進一步經(jīng)N-甲基化反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。目標化合物結(jié)構(gòu)通過核磁氫譜、質(zhì)譜驗證。此路線具有原料成本低廉，操作簡便，反應(yīng)條件溫和等特點，適宜在實驗室中操作。在中間體M-3的合成過程中，利用了異硫氰酸酯易水解放出二氧化硫從而還原為氨基的特點，成功合成中間體M-3。與文獻合成路線2硝基化合物還原為氨基化合物相比，簡化了操作步驟。但目前各步反應(yīng)收率明顯偏低，有待進一步研究。文中還對目標化合物進行了生物活性測定。結(jié)果表明，該化合物對百日草及苘麻具有優(yōu)異的防除效果，在9.4 g/hm2有效成分用量下，對苘麻的防除效果達到65%，對百日草的防除效果達到100%。

[1]李斌,楊華錚,劉斌,等.用作除草劑的1-嘧啶酮基-4-氯-5苯甲酸酯類化合物及其制備方法:ZL,200510013324.X[P].2005-10-26.

[2]Sting A R.Process for the Production of 3-Aryl-uracils:EP,0831091[P].1998-03-25.

[3]Sting A R,Siegrist U,Studer M,et al.Preparation of 3-Aryl-uracil Derivative Useful as Herbicide:DE,19741411[P].1998-03-26.

[4]Kameswaran V.Process for the Preparation of 6-(Perfluoroalkyl)-uracil Compounds from Urea Compounds:WO,0049004[P].2000-08-24.

（責(zé)任編輯：柏亞羅）

Synthesis and Bioactivity of Butafenacil

GUO Zheng-feng1,2,CHEN Lin2,YING Jun-wu2,YANG Hui-bin2,LI Bin2*
(1.Shenyang Chemical Industry Research Institute Co.,Ltd.,Shenyang 110021,China;2.State Key Laboratory of the Discovery and Development of Novel Pesticide,Shenyang Sinochem Agrochemicals Research and Development Co.,Ltd.,Shenyang 110021,China）

TQ 457.2＋3

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.05.004

2017-05-12

郭正峰（1990—），男，遼寧省丹東市人，碩士研究生。研究方向：新農(nóng)藥創(chuàng)制。E-mail：18842350864@163.com

李斌（1964—），男，教授。研究方向：新農(nóng)藥創(chuàng)制。E-mail：libin1@sinochem.com