超聲波相轉移催化苯乙腈的環丙烷化反應

馮里，王曉麗，褚朝森,2＊，彭飛宏，徐文，冷志新

（1. 江蘇聯合職業技術學院 連云港中醫藥分院，江蘇 連云港 222007； 2. 連云港市藥物研發共性技術中心，江蘇 連云港 222007）

超聲波相轉移催化苯乙腈的環丙烷化反應

馮里1，王曉麗1，褚朝森1,2＊，彭飛宏1，徐文1，冷志新1

（1. 江蘇聯合職業技術學院 連云港中醫藥分院，江蘇 連云港 222007； 2. 連云港市藥物研發共性技術中心，江蘇 連云港 222007）

以苯乙腈，1,2-二溴乙烷為原料，四丁基溴化銨為相轉移催化劑，氫氧化鉀為堿性試劑，在超聲波作用下實現了苯乙腈的環丙烷化反應。以苯乙腈12 mmol為模型，考查了超聲頻率、溶劑種類、溶劑用量、氫氧化鉀用量、時間對反應的影響。研究結果表明，最佳反應條件為40 kHz下、甲苯做溶劑、溶劑用量20 mL、氫氧化鉀與苯乙腈摩爾比為10∶1、反應4 h。反應轉化率達97.9%，選擇性為96.2%，收率達94.2%。

超聲波；苯乙腈；四丁基溴化銨

Abstract:Using benzeneacetonitrile and 1, 2-dibromoethane as starting materials, TBAB as phase transfer catalyst,KOH as alkaline reagent, cyclopropanation of benzeneacetonitrile was implemented under ultrasonic condition. Taking 12 mmol benzeneacetonitrile as research object, effect of ultrasonic frequency, solvent type, solvent dosage, KOH dosage and reaction time on the cyclopropanation was studied. The result showed that the optimum reaction condition was as follows: 40 kHz, using 20 mL toluene as solvent, mole ratio of KOH and benzeneacetonitrile 10:1, reaction time 4 h. Under above conditond,the yield reached to 94.2%, the conversion rate was 97.9% convertion and the selectivity was 96.2%.

Key words:Ultrasonic; Benzeneacetonitrile; TBAB

苯乙腈及其取代物是重要的有機合成中間體[1]，廣泛應用于醫藥、燃料、顏料以及香料等化工行業。苯乙腈結構中由于氰基的吸電子效應導致芐位亞甲基活性較強。活性亞甲基的環丙烷化[2]是有機合成中的一類重要的反應，可用于制備多種具有抗抑郁、抑制驅動蛋白作用的活性化合物。

目前苯乙腈的環丙烷化反應主要有兩個途徑。一是用1,2-二溴乙烷（或1-溴-2-氯乙烷）在強堿性條件下制得；二是用碳酸乙烯酯在堿性條件下制得。前者采用氫化鈉[3]為堿性試劑時，需要低溫、無水環境，操作較為繁瑣，且氫化鈉遇水易燃，較危險；采用氫氧化鉀（或氫氧化鈉）[4]作為堿性試劑時，需要相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨（TEBAC）或四丁基溴化銨（TBAB）的參與，常在水或水-有機溶劑中進行雙相反應，反應時間超過6 h，收率60%～70%，時間長、收率低。后者以叔丁醇鉀[5]為堿性試劑，126 ℃反應5 h，收率達89%，該方法反應溫度高，不經濟。超聲波有加速化學反應的作用，是一種方便、有效、安全的合成技術[6]，應用于相轉移催化反應已見報道。肖立偉[7]研究以TBAB為催化劑，超聲波促進水溶液中不飽和腈的合成獲得了成功，收率超過 80%；楊政險[8]等研究以TBAB為催化劑，超聲波相轉移催化合成了對羥基苯甲酸芐酯，收率達90.3%；劉志雄[9]研究以TBAB為催化劑，合成了扁桃酸，收率為 87.6%。可見超聲波應用于相轉移催化反應具有現實可行性。

本研究設計采用苯乙腈和 1,2-二溴乙烷為原料，TBAB為相轉移催化劑，在超聲波作用下進行環丙烷化反應，保證操作簡便、安全的同時提高反應效率，為苯乙腈的環丙烷化反應開拓新的思路，反應過程如圖1所示。

1 實驗部分

1.1 原料和儀器

實驗中所用各種試劑均為分析純；超聲波發生器為DL-180A型超聲波清洗器（頻率為40 kHz，功率為180 W），氫譜由AM400型核磁共振儀(400 MHz，CDCl3)測定，質譜由SPECTRO（ICP-MS）型質譜儀測定，高相液相色譜（HPLC）檢測為島津LC-20AT型液相色譜儀。

圖1 超聲波相轉移催化苯乙腈的環丙烷化反應Fig.1 The cyclopropanation of benzeneacetonitrile by ultrasonic phase transfer catalysis

1.2 實驗過程

取苯乙腈12 mmol于50 mL圓底燒瓶中，加入甲苯20 mL溶解，開啟超聲清洗器，依次加入TBAB 1.2 mmol，氫氧化鉀 120 mmol，1,2-二溴乙烷 18 mmol，室溫反應，HPLC監測反應進程。反應結束后過濾，減壓蒸除溶劑，得紫紅色油狀粗產物，經柱層析純化得淡黃色油狀產物。

1.3 產物監測與分析

反應的轉化率、選擇性及產物的收率通過HPLC檢測計算得到，采用C18色譜柱，流動相為75%甲醇水溶液。實驗產物為已知化合物，結構經1H NMR和MS鑒定并與文獻數據比對確定。

2 結果和討論

2.1 不同超聲頻率的影響

實驗參照文獻[10]方法開展，苯乙腈 12 mmol，1,2-二溴乙烷 18 mmol，甲苯 15 mL，TBAB1.2 mmol，氫氧化鉀120 mmol，超聲波40 kHz反應過夜，HPLC監測顯示有產物出現，證實無需加入水，在甲苯溶劑中該相轉移催化反應可以進行，為進一步驗證超聲波對該相轉移催化反應的作用效果，在不改變反應各原料用量的前體下，實驗考查了不同超聲頻率反應2 h的實驗結果，見表1。

表1 不同超聲頻率的影響Table 1 The influence of ultrasonic frequency

實驗結果表明，隨著超聲頻率的改變，反應的轉化率和收率變化不明顯，其中35、40 kHz下轉化率最高，均為93.7%，后者的收率（89.5%）略高于前者（89.4%），綜合考慮，優選40 kHz為最佳超聲頻率并進行下面的實驗。

為進一步優化反應條件，以1-苯基環丙基甲腈的合成為模型，實驗考查了溶劑種類、溶劑用量、氫氧化鉀用量、反應時間對反應的影響。

2.2 溶劑的篩選

實驗用苯乙腈12 mmol，1,2-二溴乙烷18 mmol，TBAB1.2 mmol，氫氧化鉀120 mmol，超聲波反應2小時，考查15 mL不同溶劑對反應的影響，結果見表2。

表2 不同溶劑的影響Table 2 The influence of solvent

結果表明，大極性溶劑（序號 1,2）有利于底物轉化（轉化率＞95%），但選擇性較差，收率低，甚至出現無產物的情況（序號1）；小極性溶劑（序號 7）由于其對底物和產物的溶解性有限，不利于底物轉化（轉化率僅55.1%），收率較低（54.3%）；中等極性溶劑（序號3～6）表現出了較高的轉化率和較好的選擇性，其中甲苯（序號5）和二甲苯（序號6）轉化率（＞93%）和選擇性（＞95%）相當，是該反應的優良溶劑。由于二甲苯沸點（137～140℃）高于甲苯（111℃），為減輕后處理減壓濃縮的壓力，節約能源，優選甲苯為該反應的最佳溶劑。

2.3 溶劑用量的影響

實驗用苯乙腈12 mmol，1,2-二溴乙烷18mmol，TBAB 1.2 mmol，氫氧化鉀120 mmol，甲苯為溶劑，超聲波反應2 h，以5 mL為一個區間考查溶劑用量對反應的影響，結果見表3。

表3 溶劑用量的影響Table 3 The influence of solvent dosage

結果表明，轉化率和收率隨著溶劑用量的增大而增大，說明稀溶液有利于分子擴散，促進催化反應的進行；選擇性在溶劑用量大時較好。當溶劑量達到20 mL時，轉化率、選擇性和收率明顯提高，當溶劑量為25 mL時較前者提高不顯著。從經濟、節約的角度考慮，20 mL為最佳溶劑量，此時轉化率達97.9%，選擇性為96.2%，收率達94.2%。

2.4 氫氧化鉀用量的影響

依據文獻方法，氫氧化鉀用量為 10當量，用量偏大，實驗試圖降低其使用量，以尋找更加合理的物料配比。實驗用苯乙腈12 mmol，1,2-二溴乙烷18 mmol，TBAB1.2 mmol，甲苯20 mL，超聲波反應2 h，考查氫氧化鉀不同用量對反應的影響，結果見表4。

表4 氫氧化鉀用量的影響Table 4 The influence of KOH dosage

結果表明，轉化率和選擇性隨著氫氧化鉀用量的降低呈現不規律變化，但整體處于較高水平（轉化率≥96.9%，選擇性≥94.0%）；收率隨著用量的增加呈上升趨勢（序號 2～7），當氫氧化鉀與苯乙腈摩爾比為10∶1時收率最大，隨后收率出現下降的趨勢（序號1）。實驗結果與文獻報道一致，氫氧化鉀用10當量為最佳數值，此時轉化率為97.9%，選擇性96.2%，收率為94.2%。

2.5 反應時間的影響

為進一步提高反應收率，實驗用苯乙腈 12 mmol，TBAB1.2 mmol，甲苯20 mL，氫氧化鉀120 mmol，以1 h為一個區間考查時間對反應的影響，結果見表5。

表5 反應時間的影響Talbe 5 The influence of reaction time

結果表明，轉化率隨著時間的延長呈上升趨勢，并且反應1 h就有96.4%的轉化率，證實該超聲波相轉移催化體系有較高的反應效率，當反應5 h后，轉化率最高，為 99.8%；與此同時，收率與轉化率呈現同樣的變化趨勢，反應4 h與5 h收率最高，均為95.6%，但反應5 h的選擇性略差，說明過長時間的反應可能導致雜質的出現，綜合考慮，反應4 h為最佳時間。

綜上所述，超聲波相轉移催化苯乙腈的環丙烷化反應最佳條件為40 kHz下，甲苯作為反應溶劑、溶劑用量20 mL、氫氧化鉀10當量、反應4 h，此時反應轉化率達 99.3%、收率高達 95.6%，選擇性為96.3%。

3 結 論

通過研究超聲波下，以苯乙腈和1,2-二溴乙烷為原料，TBAB為相轉移催化劑，氫氧化鉀提供堿性條件，高效率實現了苯乙腈的環丙烷化反應。以苯乙腈用量12 mmol為基本模型，通過考察不同條件對反應的影響，得出最佳反應條件為甲苯做溶劑、溶劑用量20 mL、氫氧化鉀與苯乙腈摩爾比為10∶1、反應4 h。

本研究所建立的超聲波相轉移催化體系，可以實現苯乙腈的環丙烷化反應，操作簡便、高效，為活潑亞甲基的烷基化反應提供新的思路。

［1］孫偉棟．海底輸油管道傳熱模擬計算[D].大慶：大慶石油學院，2007．

［2］蘇桂發，李新生，曾建強．微波輻射相轉移催化苯乙腈的烷基化反應[J]．精細化工，2000,17（7）：411-412

［3］Veera Reddy Arava, Udaya Bhaskara Rao Siripalli, Pramod Kumar Dubey. Efficient cyclopropanation of active methylene compounds. A serendipitous discovery[J]. Tetrahedron Letters, 2005, 46(42)∶7247–7248

［4］Ying-Chieh Wong, Zhihai Ke, Ying-Yeung Yeung. Lewis Basic Sulfide Catalyzed Electrophilic Bromocyclization of Cyclopropylmethyl Amide[J]. Organic Letters, 2015, 17(20), 4944-4947

［5］Micha? Barbasiewicz, Karolina Marciniak, Michal Fedorynski. Phase transfer alkylation of arylacetonitriles revisited[J]. Tetrahedron Letters,2006, 47 (23)∶ 3871–3874

［6］Massimo Verzini, Livius Cotarca, Alberto Guidi, et al. Cyclopropanation of substituted phenylacetonitrile or phenyl acetate ∶PCT Int. Appl.,2014206897[P].

［7］熊偉．1 ,5-二-(4-硝基苯基)-1 ,4-戊二烯-3-酮的超聲合成[J]．當代化工，2006,35（6）：389-391

［8］肖立偉．超聲波促進水溶液中不飽和腈的合成[J]．內蒙古大學學報（自然科學版），2011，42（4）：400-403

［9］楊政險，張愛清，孫春桃,等．超聲波相轉移催化合成對羥基苯甲酸芐酯[J]．化學推進劑與高分子材料，2004，2（6）：34-36

［10］劉志雄．超聲波與相轉移催化合成扁桃酸[J]．精細化工中間體，2007，37（6）：33-35

［11］Sarah A. Wacker, Sudhir Kashyap, Xiang Li, et al. Examining the Mechanism of Action of a Kinesin Inhibitor Using Stable Isotope Labeled Inhibitors for Cross-Linking (SILIC) [J]. J. Am. Chem. Soc.,2011, 133(32)∶ 12386–1238937-40．

Cyclopropanation of Benzeneacetonitrile by Ultrasonic Phase Transfer Catalysis

FENG Li1,WANG Xiao-li1,CHU Chao-sen1,2*,PENG Fei-hong1,XV Wen1,LENG Zhi-xin1

（1. Lianyungang TCM Branch of Jiangsu Union Technical Institute，Jiangsu Lianyungang 222007，China；2. Lianyungang Common Technological Center for Drug Research and Development，Jiangsu Lianyungang 222007，China）

O 644

A

1671-0460（2017）09-1768-03

江蘇省青藍工程培養基金（2014-2017）。

2017-07-03

馮里（1982-），男，江蘇省連云港市人，講師，碩士,研究方向：從事藥物合成與藥理研究工作。E-mail：108602294@qq.com。

褚朝森（1982-），男，副教授，碩士，研究方向：生物有機合成。E-mail：chuchaosen@126.com。