線粒體動態變化與腫瘤轉移的相關性研究進展

楊章堅　徐子金　王芳

【摘 要】線粒體是一種高度動態并且處于不斷分裂和融合的細胞器，這種動態變化在維持線粒體功能中起著非常重要的作用。研究表明，在許多疾病尤其是癌癥中線粒體的功能發生明顯的變化，所以靶標線粒體治療的發展是提高腫瘤治療最有效的方法之一；線粒體的功能主要是調節細胞周期，基因表達，代謝，細胞運動以及應激反應等。線粒體動態變化參與調節線粒體功能。線粒體的融合和分裂的動態過程主要由一些大GTPases蛋白參與調節，如參與調節線粒體分裂的Drp1/Fis1以及參與調節線粒體內外膜融合的Opa1和 Mfn1/2。越來越多研究表明，線粒體動態變化能夠調節腫瘤細胞的轉移，尤其肺癌和乳腺癌。本綜述概括了近年有關線粒體動態變化與腫瘤轉移相關的研究結果，為今后腫瘤的臨床防治提供可能的新靶點和理論基礎。

【關鍵詞】線粒體分裂與融合；腫瘤；Drp1；轉移；Mfn1/2

腫瘤細胞呈現出線粒體功能紊亂，即使在正常氧分壓下也迫使細胞進行糖酵解代謝從而產生能量；很多癌癥細胞的代謝都表現出沃伯格效應。已經發現線粒體功能紊亂與人類癌癥的發生發展密切相關。線粒體是一種高度動態的具有雙層膜結構的半自主性細胞器，它具有一套獨立的遺傳物質和蛋白質合成機制。線粒體經歷了一個連續不斷分裂和融合的過程，這一動態變化主要由兩個相反的過程調節：分裂和融合；分別是由Drp1、Fis1和Mfn1/2、Opa1所調控。線粒體分裂和融合的不平衡使得細胞內調節紊亂，最終促使原癌基因被激活[1]。

1 調節腫瘤轉移

1.1 肺癌轉移

肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。近50年來許多國家都報道肺癌的發病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發病率占第二位，死亡率占第二位。近年來，有關線粒體動態變化與肺癌轉移方面的研究一直備受關注；越來越多的實驗結果顯示肺癌轉移與異常線粒體的動態變化有關。已經發現在非小細胞肺癌A549中，Drp1的表達明顯高于正常組織，Mfn2的表達卻截然相反；在腫瘤細胞中這些蛋白表達的改變與線粒體分裂增加，融合減少有密切關系。重要的是，體內和體外實驗都表明，當逆轉腫瘤細胞線粒體分裂將會有效地抑制細胞生長[2]。同樣的研究表明，用EGF刺激肺癌A549和H1299細胞能夠增加二者線粒體中EGFR磷酸化水平，而磷酸化的EGFR可能通過內吞方式從細胞表面轉移到線粒體外膜上；并且，線粒體上的EGFR能夠誘導線粒體分裂，其機制是通過與線粒體融合蛋白Mfn1相互作用，干擾Mfn1的聚合。進一步研究表明，線粒體中EGFR誘導的線粒體分裂能夠明顯增加細胞內ATP的產生以及線粒體在板狀偽足區域的分布，最終促使肺癌細胞的轉移[3]。另外，文章表明SIRT4（主要分布在肺癌細胞線粒體上）通過阻止肺癌細胞中Drp1與Fis1的結合，從而衰減線粒體分裂；那么，通過干擾SIRT4能夠促使肺癌細胞轉移，進一步的實驗證明Mdivi-1（線粒體分裂抑制劑）能夠明顯減少干擾SIRT4所導致的肺癌細胞轉移[4]。

1.2 乳腺癌轉移

乳腺癌是當今最常見的危害婦女健康的惡性腫瘤之一，而癌細胞的轉移更是導致病人死亡的主要因素。因此，干擾癌細胞的轉移是降低乳腺癌死亡率非常重要的手段。在乳腺癌細胞中也同樣發現線粒體分裂功能調節紊亂；有趣的是，Drp1介導的線粒體分裂是腫瘤細胞轉移所必需的[5]。線粒體分裂對于線粒體分布在乳腺癌邊緣的板狀偽足部起著關鍵的作用；研究表明，過表達致瘤生存素蛋白將會促使Drp1介導的線粒體分裂增加，從而增加神經母細胞瘤細胞的糖酵解[6]；糖酵解的增加是促進腫瘤細胞增殖，轉移以及耐藥的一個重要標志。

目前，越來越多的數據證實腫瘤的轉移活性主要通過兩種因素被激活：腫瘤細胞的內在基因特性以及腫瘤生長的微環境。低氧是實體瘤所處微環境最常見特征之一，也是腫瘤轉移的主要刺激因素。研究表明，在常氧下，Drp1介導線粒體分裂通過調節線粒體的再分布以及板狀偽足的形成調控乳腺癌細胞的轉移[7]。然而，內在基因的特性決定了強轉移性與弱轉移性乳腺癌具有不同的遷移活性。事實上，大多數的外界環境應激如低氧等可激發癌癥細胞的遷移活性。那么，在此基礎上我們通過模擬腫瘤細胞所處的低氧微環境，結果顯示，Drp1介導的線粒體分裂不僅能夠增強強轉移性乳腺癌細胞MDA-MB-231的轉移活性，而且還能夠提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[8]。研究表明對于抑制乳腺癌的轉移以及提高化療藥物的效應，Drp1可能作為一個潛在的治療靶標，這或許將會成為臨床上治療乳腺癌新的策略。

1.3 胃癌轉移

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國其發病率居各類腫瘤的首位。每年約有17萬人死于胃癌，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數的四分之一，且每年還有2萬以上新的胃癌病人產生出來。胃癌主要的擴散和轉移途徑有：直接浸潤，血行轉移，腹膜種植轉移，淋巴轉移。胃癌的發病是多因素的，而幽門螺桿菌感染是誘發胃癌最重要的單一危險因素。研究發現，HP感染造成的胃癌上皮細胞凋亡是由空泡毒素通過干擾Drp1介導線粒體分裂從而改變線粒體形態動力學變化所引起的。同時，晚期胃癌的轉移是導致其治療無效或死亡的又一大難題。已有文獻報道，EBV潛伏膜蛋白2A介導的Notch 通路通過上調Drp1的表達從而干擾線粒體分裂與融合的動態失衡，最終促使胃癌細胞的轉移[9]。

1.4 其他腫瘤轉移

有關線粒體動態變化與其它腫瘤細胞轉移的研究也在逐步的攻破；我們的研究發現，Drp1參與了低氧誘導的神經膠質母細胞瘤U251的轉移[10]；同樣的研究表明，SNPH（Syntaphilin）通過促使線粒體融合蛋白Mfn1/Mfn2的表達從而抑制神經膠質母細胞瘤LN229細胞以及前列腺癌PC3細胞轉移[11]。研究還發現，線粒體腫瘤壞死因子受體相關蛋白能夠促使結直腸癌患者淋巴結轉移，因此，敲除該基因也許可以提高結直腸癌患者治療的效果[12]。endprint

2 小結與展望

目前，臨床上90%的癌癥患者死于腫瘤的轉移；然而治療腫瘤最古老措施當屬外科的切除，這一技術不足之處在于對區域性及轉移性的腫瘤無法達到治療效果。所以，只靠單一療法在目前行不通。近年來，隨著腫瘤細胞生物學及鄰近科學的發展，抗腫瘤藥物的研發也發生了重大突破，新型的化學治療方法不僅僅針對于局部，其可定位于全身；所以，聯合古老的局部治療與新型的化學治療將使腫瘤治療進入一個新的時代。線粒體作為細胞內的“能量動力工廠”，同時也是一種高度動態平衡的半自主性細胞器，處于高度分裂和融合的動態平衡，其受許多外在因素的影響。所以，靶標線粒體治療的發展是提高腫瘤治療的又一大突破；線粒體的動態變化同樣也與腫瘤抗化療存在一定的相關性。因此，可以進一步探討線粒體的分裂、融合與腫瘤轉移之間的相關性，為腫瘤的臨床治療提供理論上的指導。

【參考文獻】

[1]周立艷，邱梅清，賈勇圣，等.線粒體融合素基因-2與腫瘤[J].中國腫瘤生物治療雜志. 2013， 20（6）：735-738.

[2]Rehman J， Zhang HJ， Toth PT， et al. Inhibition of mitochondrial fission prevents cell cycle progression in lung cancer. FASEB J， 2012， 26（5）：2175-86.

[3]Ting-Fang Che， Ching-Wen Lin， Yi-Ying Wu， et al. Mitochondrial translocation of EGFR regulates mitochondria dynamics and promotes metastasis in NSCLC. Oncotarget， 2015， 6：35.

[4]L Fu， Q Dong， J He， X Wang， et al.SIRT4 inhibits malignancy progression of NSCLCs， through mitochondrial dynamics mediated by the ERK-Drp1 pathway.Oncogene， 2017， 1-13.

[5]Zhao J， Zhang J， Yu M， et al. Mitochondrial dynamics regulates migration and invasion of breast cancer cells. Oncogene ， 2012.

[6]Hagenbuchner J， Kuznetsov AV， Obexer P， et al. BIRC5/ Survivin enhances aerobic glycolysis and drug resistance by altered regulation of the mitochondrial fusion/fission machinery. Oncogene， 2012.

[7]Zhao J， Zhang J， Yu M， et al. Mitochondrial dynamics regulates migration and invasion of breast cancer cells. Oncogene， 2013， 32：4814-24.

[8]Xiao-Jian Han， Zhang-Jian Yang， Li-Ping Jiang， et al. Mitochondrial dynamics regulates hypoxia-induced migration and antineoplastic activity of cisplatin in breast cancer cells. international journal of oncology， 2015， 46：691-700.

[9]Anindita Deb Pal， Nandini Pal Basak，Aditi Sengupta Banerjee， et al. Epstein–Barr virus latent membrane protein-2A alters mitochondrial dynamics promoting cellular migration mediated by Notch signaling pathway.Carcinogenesis， 2014， 35： 1592-1601.

[10]Yu-Ying Wan， Jian-Feng Zhang， Zhang-Jian Yang. Involvement of Drp1 in hypoxia-induced migration of human glioblastoma U251 cells. Oncology Reports， 2014， 32： 619-26.

[11]M. Cecilia Caino， Jae Ho Seo， Angeline Aguinaldo， et al. A neuronal network of mitochondrial dynamics regulates metastasis. Nature Communications，2016， 7：13730-41.

[12]Jing-Yan Gao， Bao-Rong Song， Jun-Jie Peng， et al. Correlation between mitochondrial TRAP-1 expression and lymph node metastasis in colorectal cancer.World J Gastroenterol， 2012， 18（41）： 5965-71.

[責任編輯：張濤]endprint