膀胱灌注聯合同期深部熱療對非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的臨床研究

汪星 范祎 於裕福

·論著·

膀胱灌注聯合同期深部熱療對非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的臨床研究

汪星 范祎 於裕福

目的分析膀胱灌注聯合同期深部熱療對非肌層浸潤性膀胱癌術后復發的臨床效果。方法非肌層浸潤性膀胱癌行經尿道膀胱腫瘤電切術病人98 例，將98例病人隨機分為研究組和對照組，每組各49例。對照組病人采用絲裂霉素膀胱灌注治療，研究組在對照組基礎上同期應用深部熱療。比較兩組病人復發率及治療期間不良反應發生情況。結果研究組6個月、9個月、12個月、15個月、18個月復發率分別為4.08%、6.12%、10.20%、10.20%和14.29%，對照組分別為10.20%、12.24%、18.37%、20.41%和24.50%。兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組病人膀胱刺激癥狀、血尿、尿道狹窄、泌尿系感染發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論膀胱灌注聯合同期深部熱療可降低非肌層浸潤性膀胱癌術后復發率，且不會增加治療本身所產生的不良反應。

非肌層浸潤性膀胱癌； 熱療； 復發

非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)術后預防復發多采用膀胱內藥物灌注，但復發率仍較高。有研究顯示，經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of the bladder tumor，TURBT)后復發率高達50.0%以上，少數病人出現進展[1-2]。熱療作為化療的增效手段被逐漸用于臨床治療中。我們采用膀胱灌注化療聯合同期深部熱療治療非肌層浸潤性膀胱癌術后病人，取得了較好的臨床效果。現報道如下。

對象與方法

一、對象

2013年1月～2014年6月確診并行經尿道膀胱腫瘤電切術病人98例，男52例，女46例；年齡38～ 65 歲，平均年齡(53.6±8.3)歲。所有病人均行病理檢查確診為非肌層浸潤性膀胱癌，且均為初治病人。將入選病人隨機分為研究組和對照組，每組各49例。兩組病人病例數、性別、年齡、病情嚴重程度等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

二、方法

對照組病人應用絲裂霉素行膀胱灌注化療。灌注前囑病人排空膀胱，在無菌操作下經尿道插入F14導尿管，將絲裂霉素30 mg+0.9%氯化鈉注射液40 ml中，通過導尿管緩慢注入膀胱后拔除尿管，指導病人每15分鐘改變1次體位，通過仰、俯、左側及右側臥位，讓藥液在膀胱內充分接觸膀胱內黏膜組織，灌注液在膀胱內保留時間60分鐘。術后24小時內行膀胱灌注化療，每周1次，共8周，以后每月1次，共1年。研究組病人采用絲裂霉素膀胱內灌注化療聯合同期深部熱療。病人TURBT術后24小時開始給予MMC 30 mg+0.9%氯化鈉溶液40 ml灌注同時行膀胱深部照射60分鐘，療程同對照組。采用BSD2000熱療系統，溫度控制范圍(43±1)℃。

隨訪：每3個月隨訪1次，隨訪時間1.5年。做膀胱鏡和尿脫落細胞學檢查，必要時進行膀胱黏膜活檢，觀察腫瘤復發、生存情況和不良反應。不良反應包括膀胱刺激癥狀、血尿、泌尿系感染、尿道狹窄、消化道反應。比較兩組病人治療中及治療后不良反應發生率。

三、統計學處理

應用SPSS 22.0軟件對數據進行分析，計數資料以例(百分率)表示，采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

表1 兩組病人一般情況比較

表2 兩組不同時間首次復發情況比較[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

表3 兩組不良反應比較[例(%)]

結 果

1.兩組病人復發率比較：研究組病人6個月復發2例，9個月復發3例，12月復發5例，15月復發5例，18個月復發7例。研究組6個月、9個月、12個月、15個月、18個月復發率分別為4.08%、6.12%、10.20%、10.20%和14.29%，對照組分別為10.20%、12.24%、18.37%、20.41%和24.50%。兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.不良反應：兩組均無失訪病人。研究組的膀胱刺激癥狀、肉眼血尿、泌尿系感染、尿道狹窄、消化道反應不良反應發生率分別為36.73%、16.33%、22.45%、6.12%和 6.12% ；對照組分別為34.69%、18.37%、20.40%、6.12%和4.08%，兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

討 論

NMIBC主要是指腫瘤局限于上皮層和固有層，約占初發膀胱腫瘤的75.0%，可分成高危、中危和低危3類。不同風險病人的復發和進展風險不同。低危NMIBC(原發、單發、Ta，G1或低級別、腫瘤直徑<3 cm、無CIM)經TURBT治療后1年和5年的復發率分別為15.0%和31.0%，1年和5年的進展率分別為0.2%和0.8%；高危NMIBC(T1期腫瘤、G3腫瘤、CIS、多發復發和直徑>3 cm的Ta，G1-2腫瘤) 1年和5年的復發率分別為61.0%和78.0%，1年和5年的進展率分別為5.0%～17.0%和17.0%～ 45.0%；中危NMIBC(介于高危和低危之間的膀胱 癌)1年和5年的復發率分別為24.0%～ 38.0%和46.0%～62.0%，1年和5年的進展率分別為1.0%和6.0%[3]。依據膀胱癌侵犯黏膜固有層的深度又可將T1腫瘤分為T1a、T1b和T1c3個亞型，這三亞型的預后不同，從T1a～T1c預后逐漸惡化[4]。

目前，對于NMIBC的主要治療手段為TURBT，但單純TURBT不能解決術后高復發和進展[5]。NMIBC病人行TURBT術后24小時內行膀胱灌注治療可使腫瘤復發率降低約30.0%[6]。有研究顯示，對于中危及高危的NMIBC，術后24小時內即刻膀胱灌注治療后繼續膀胱灌注化療，可以進一步降低其復發率。雖然TURBT后NMIBC采用膀胱內灌注化療藥物或免疫制劑可減少腫瘤復發和進展，但不能防止復發和進展，仍有部分病人經過以上治療后很快復發[2，7]。目前，膀胱熱療已被應用于增強膀胱灌注作用，并可進一步降低其復發率[8]。

熱療是在傳統手術、放療和化療基礎上誕生的又一重要治療手段。報道認為，熱化(chemophperthermia，c-HT)有助于提高NMIB術后的療效[9]。灌注絲裂霉素后，通過微波照射膀胱尿路上皮，溫度控制在41～44℃，照射時間40～60分鐘。對于加熱能夠提高灌注化療效果的解釋為：(1)增加尿路上皮的通透性和血液灌注；(2)高熱對細胞也有毒性作用，改變細胞內代謝，損傷DNA，抑制細胞增殖，促進細胞凋亡；(3)高熱能增加膀胱灌注化療的毒性，使藥物更有效。因此，膀胱灌注化療聯合熱療不但可以直接發揮抗惡性腫瘤作用，還可極大地增加化療的協同功效。研究表明，在高溫條件下，藥物在化療中的效果被極大提高，如阿霉素、絲裂霉素C及吉他西賓等[10]。BSD2000型熱療機采用Sigma60輻射器，是一種環形陣列聚集式加熱設備，目前主要應用于盆腔腫瘤治療，后來也應用于高風險的非浸潤性膀胱癌的治療[11]。本研究結果顯示，膀胱灌注聯合同期深部熱療與單純膀胱灌注比較，兩組不良反應相似，但腫瘤復發率膀胱灌注聯合深部熱療組明顯低于單純膀胱灌注組，差異有統計學意義。研究組復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義，提示膀胱灌注聯合同期深部熱療能夠更有效預防膀胱腫瘤復發。兩組病人不良反應并無顯著差異，說明深部熱療不會進一步增加膀胱灌注治療的不良反應。

NMIBC術后采取膀胱灌注聯合同期深部熱療可預防腫瘤復發，且不增加病人不良反應，是一種安全有效方法。

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Clinicalresearchontheimpactsofbladderperfusioncombinedwithdeephyperthermiaonpreventingpostoperativerecurrenceofnon-muscleinvasivebladdercancer

WANGXing，FANYi，YUYufu.

(DepartmentofUrology，ZhejiangXiaoshanHospital，Hangzhou311200，China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effects of bladder perfusion combined with deep hyperthermia on preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer.MethodsChoose 98 patients with NMIBC who were treated with transurethral bladder cancer resection，and randomly divide them into two groups，research group and control group，49 cases in each.Giving MMC bladder perfusion chemotherapy to the control group，and added deep hyperthermia to the research group on the basis of bladder perfusion.Contrast the relapse rates and condition of adverse events during treatment.ResultsThe relapse rates of research group when treatment was continued for 6，9，12，15，18 months were significantly lower than that of control group(4.08% VS 10.20%，6.12% VS 12.24%，10.20% VS 18.37%，10.20% VS 20.41%，14.29% VS 24.50%，allP<0.05).No statistical significance in adverse events between each group was observed(P>0.05).ConclusionMMC bladder perfusion combined with deep hyperthermia therapy has great clinical value，as it can reduce the rates of postoperative recurrence of NMIBC，as well as not increase the AEs of bladder perfusion.

non-muscle invasive bladder cancer; hyperthermia; recurrence

2016-11-29)

(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.09.022

杭州市科委資金資助項目(2013ZJXSYY04)

311200 杭州，浙江蕭山醫院泌尿外科