中性粒細胞淋巴細胞比例在預測甲狀腺乳頭狀癌術后側頸部淋巴結復發的價值

鄭緒才， 王圣應， 劉建軍， 洪士開

(安徽省腫瘤醫院頭頸乳腺外科， 安徽 合肥 230031)

中性粒細胞淋巴細胞比例在預測甲狀腺乳頭狀癌術后側頸部淋巴結復發的價值

鄭緒才， 王圣應， 劉建軍， 洪士開

(安徽省腫瘤醫院頭頸乳腺外科， 安徽 合肥230031)

目的探討甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者術前中性粒細胞淋巴細胞比例(NLR)與術后側頸部淋巴結復發的關系。方法回顧性的納入我院2012年8月至2016年12月入住我科的PTC患者血常規標及術后復發情況。分析術前的NLR比例與術后側頸部淋巴結轉移的關系。結果總共211例病人納入此次分析，其中有50(23.7%)例患者術后出現側頸部淋巴結的轉移。術前外周血NLR高于2.6是PTC患者術后側頸部淋巴結復發的獨立危險因素。結論高NLR是PTC術后側頸部淋巴結轉移的高危影響因素。NLR高于2.6的病人術后復診過程中需要常規檢查側頸部淋巴結情況。

甲狀腺乳頭狀癌； 中性粒細胞淋巴細胞比例； 側頸部淋巴結轉移； 風險因素

甲狀腺乳頭狀癌(papillary carcinoma, PTC)是起源于甲狀腺濾泡上皮細胞的一種惡性腫瘤，是最常見的甲狀腺分化型腫瘤，在過去的30年，PTC的發病率上升了一倍[1]。盡管PTC的預后較好，但是PTC具有高復發的生物學特征。PTC患者術后容易出現復發，其中側頸部淋巴結轉移是最常見的部位[2]。有研究顯示約30%的PTC患者出現側頸部淋巴結的轉移[3]。盡管TNM分期以及MACIS復發風險模型能夠對PTC的預后及復發風險進行預測。但是這些模型并不能有效評估側頸部淋巴結復發的情況[4]。事實上，這一些模型都是基于腫瘤的局部病理分期，腫瘤的發展，同樣受到機體抗腫瘤的狀態影響。特別是機體的對腫瘤細胞的炎性反應能夠顯著影響腫瘤的進展[5]。由于血清指標NLR能反應出機體的對腫瘤細胞的反應逐漸引起研究者的關注。研究顯示，淋巴細胞比例升高能夠顯著激活機體淋巴細胞介導的腫瘤細胞殺傷過程。同時，越來越多的關于惡性腫瘤的研究證實NLR升高被證實與差的預后相關[6～8]。但是，其與PTC的進展復發是否相關仍不清晰。本研究目的通過回顧性的分析術前外周血NLR與術后腫瘤的局部進展的相關性，以期為后續的治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2012年8月至2016年12月期間，就診于安徽省腫瘤醫院頭頸乳腺外科病理診斷為PTC并接受單側或雙側腺葉全切聯合中央區淋巴結清掃術的患者納入此次研究。納入標準如下: ①術后病理明確診斷為PTC，且腫瘤無遠處轉移(包括側頸部淋巴結轉移)；②術前無感染性疾病史(如肝炎、結核等病史)；③無自身免疫性疾病病史；④沒有其他惡性腫瘤病史。排除標準：①非初次手術者；②非根治性手術(R0切除)者。③術后接受I131治療者。根據術后隨訪過程中是否出現側頸部淋巴結轉移將所有納入的病患分為轉移和非轉移。若同時出現側頸部和其他遠處轉移定義為轉移組，若僅出現其他部位轉移而無側頸部轉移則不納入此次分析。參照以上標準共211例患者納入此次分析，平均年齡為54.5歲；其中以女性患者為主(143例，67.8%)，平均中央區檢出陽性淋巴結數為3.7枚。術前外周血白細胞總數6.55×109L-1，中性粒細胞計數平均為3.89×109L-1，淋巴細胞計數為1.96×109L-1。其中轉移患者50例(23.7%)，未轉移者161例(76.3%)。中位無疾病進展時間為76.4月，術后3年和5年的復發率分別為24.1% 和28.9%(見表1)。

表1 患者一般資料

NLR, neutrophil to lymphocyte ratio, 中性粒細胞淋巴細胞比例

1.2血清采集和指標檢測：采集手術前一周患者外周血，Coulter LH 750血液分析儀(Coulter，Brea，CA，USA)分析血液中白細胞計數、中性粒細胞計數以及淋巴細胞計數。

1.3隨訪：術后前3年每3個月進行一次隨訪；3～5年每6個月進行一次隨訪；5年以后每年進行一次隨訪。無疾病進展時間定義為自手術日開始至腫瘤進展日期的日期或末次隨訪日期。病人的復發狀態按末次隨訪記錄。

1.4統計分析：NLR值定義為中性粒細胞計數除以淋巴細胞計數。最佳節點采用ROC曲線的約登指數進行分析。腫瘤生存分析使用Kaplan-Meier 生存分析，并使用Log-rank檢驗差異性。所有統計分析，P<0.05被定義為差異或關聯有統計學意義。本研究所采用的統計軟件為R 軟件 version 3.3.1和SPSS19.0。

2 結 果

2.1NLR的最佳節點：NLR的曲線下面積(AUC)為0.70(95%置信區間：0.61～0.79)。根據ROC曲線，NLR最佳節點為2.60(圖1A)。根據NLR值將所有病人分為高NLR組和低NLR組. 兩組的中位無疾病進展生存時間分別為50.33個月和83.97個月，兩組預后存在統計學差異(Log rank test P<0.01)(圖1B)。

圖1 A：ROC曲線顯示NLR的曲線下面積和最佳節點；B：Kaplan-Meier曲線顯示NLR高組和低組的預后差異

2.2NLR在預測側頸部淋巴結轉移的價值：單因素COX分析顯示，年齡(>45歲)、中央區淋巴結轉移、高級別T分期和高NLR值均與術后側頸部淋巴結轉移的復發相關(所有均p< 0.05)。隨后我們進行多因素分析，經過矯正其他指標以后，NLR的高低仍然與側頸部淋巴結復發轉移相關，NLR是PTC術后側頸部淋巴結轉移獨立危險因素(表2)。

表2 多因素分析結果

NLR, neutrophil to lymphocyte ratio, 中性粒細胞淋巴細胞比例

3 討 論

自1863年Virchow 提示腫瘤的發生發展與機體的炎癥反應相關的假說以來，在隨后近百年過程中，越來越多的研究證實了這一假說。2013年，Charalampos Seretis等回顧性研究證實，NLR可以作為PTC診斷的預測指標，高NLR甲狀腺腫病人更容易罹患診斷有PTC，但是這一研究沒有關注高NLR與PTC患者預后復發是否相關[9]。Liu等[10]回顧性分析了159例分化型甲狀腺癌患者，證實術前外周血的NLR值與患者的American Thyroid Association (ATA) 復發風險相關，其他諸多研究亦顯示高NLR值與其他腫瘤的進展以及差的預后相關，但是目前NLR與甲狀腺PTC的頸部淋巴結轉移相關性尚缺乏循證醫學依據[6～8]。我們的研究證實NLR是影響PTC術后側頸部淋巴結轉移的獨立危險因素，并首次報道了當NLR高于2.60時，PTC患者更容易罹患側頸部淋巴結的復發轉移，且經過年齡和局部病理分期矯正后兩者仍存在相關性(P<0.01)。

NLR作為反應機體的免疫功能的血清學指標，其狀態高低與腫瘤預后相關的原因一直尚未明確。可能的原因主要有兩點。首先，血管內皮細胞生長因子(VEGF)被認為是腫瘤遷移的主要刺激因子，其表達高低與腫瘤的進展相關。有研究顯示，機體血循環中的VEGF主要來源于血中性粒細胞[11]。因此，中性粒細胞計數作為促進腫瘤進展的指標，其升高往往提示腫瘤的侵襲性增大。其次，淋巴細胞能夠產生一系列的細胞毒性因子，細胞毒性介質包括活性氧，絲氨酸和半胱氨酸蛋白酶，MMP和膜穿孔劑，以及細胞殺傷的可溶性介質例如白細胞介素和干擾素能夠間接和直接殺傷腫瘤細胞[12]。因此，淋巴細胞計數作為抑制腫瘤進展的指標，其升高往往提示機體抗腫瘤的能力增高。

總之，我們的研究顯示術前NLR能夠準確預測PTC患者術后復發情況。同時，外周血NLR具有高效、方便和低成本特點，NLR在PTC患者中具有廣泛的應用價值。

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TheValueofNeutrophilLymphocyteRatioinPredictingRecurrenceofPostoperativeCervicalLymphNodeMetastaticinPapillaryThyroidCarcinoma

ZHENGXucai,WANGShengying,LIUJianjun,etal

(AnhuiProvincialTumorHospital,AnhuiHefei230031,China)

Objective:To investigate the relationship between preoperative neutrophil lymphocyte ratio (NLR) and cervical lymph node recurrence in patients with thyroid papillary carcinoma (PTC).MethodPTC Patients from our hospital in January 2009 to December 2014 were retrospective analyzed. The relationship between those patients' serum routine markers and postoperative recurrence were analyzed by Cox analysis.ResultsA total of 211 patients were included in the analysis, of which 50 (23.7%) patients had postoperative cervical lymph node metastasis. Preoperative peripheral blood NLR higher than 2.6 is an independent risk factor for postoperative cervical lymph node recurrence in PTC patients.ConclusionHigher NLR is a high risk factor for lymph node metastasis after PTC. NLR higher than 2.6 patients in the process of follow-up routine examination of cervical lymph nodes.

Thyroid papillary carcinoma; Neutrophil lymphocyte ratio; Lateral neck lymph node metastasis； Risk factor

1006-6233(2017)09-1437-04

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.09.009

安徽省高校省級自然科學研究項目，(編號：KJ2013Z142)