動脈自旋標記及體素內不相干運動成像在膠質瘤分級中的應用

曲源，蔣杰*，權光南

動脈自旋標記及體素內不相干運動成像在膠質瘤分級中的應用

曲源1，蔣杰1*，權光南2

作者單位：
1.新疆維吾爾自治區人民醫院磁共振室，烏魯木齊 830001
2.通用電氣醫療集團，北京 100176

目的評價動脈自旋標記聯合體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像在膠質瘤分級中的診斷價值。材料與方法納入32例經病理證實的膠質瘤患者，進行3D動脈自旋標記技術(artery spin labeling，ASL)及多b值(分別為0 s/mm2、20 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、800 s/mm2、1000 s/mm2、1200 s/mm2) IVIM成像，測量所有患者腦血流量(cerebral blood flow，CBF)值及IVIM雙指數模型擴散系數D值，灌注相關擴散系數D*及灌注分數f值，比較高、低級別膠質瘤的CBF及IVIM模型參數。結果高級別膠質瘤CBF值顯著高于低級別膠質瘤[分別為(75.6±12.3) ml/(100g?min)和(55.8±8.9) ml/(100g?min)，P＜0.001]。在IVIM參數中，高級別膠質瘤的D*值亦高于低級別膠質瘤[分別為(40.3±23.5)×10-3mm2/s和(19.2±7.5)×10-3mm2/s，P＜0.01]，而D值[分別為(0.59±0.15)×10-3mm2/s和(0.73±0.26)×10-3mm2/s，P＞0.05]與f值(分別為11.1±6.9和7.2±4.1，P＞0.05)差異無統計學意義。聯合CBF及D*值對膠質瘤分級的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.935，其敏感性和特異性分別為91.5%及89.6%。結論通過3D ASL及IVIM多參數聯合分析，進一步提高了術前腫瘤分級評估的敏感性和特異性，為臨床提供一種無創的更準確的膠質瘤分級方法。

神經膠質瘤；動脈自旋標記：體素內不相干運動；磁共振成像；腫瘤分級

Key wordsGlioma; Artery spin labeling; Intravoxel incoherent motion; Magnetic resonance imaging; Neoplasm grading

膠質瘤是成人最常見的中樞神經系統原發腫瘤。按照世界衛生組織(World Health Organization，WHO)的標準[1]，膠質瘤按病理學良性到惡性的程度分為4級，不同級別的腫瘤其治療方式及預后評估有顯著差異。因此，術前準確地判斷腫瘤的級別有重要的臨床意義。磁共振功能成像可以反映細胞分子水平的病理變化，因而在腫瘤分級方面的價值越來越受到關注。

灌注成像可以反映組織血供和微血管分布，而腫瘤的級別則與血管生成有密切的聯系，因而理論上灌注成像技術可幫助進行膠質瘤良惡性的鑒別。動脈自旋標記技術(artery spin labeling，ASL)則是使用上游動脈血內的水分子為對比劑的一種灌注成像技術[2]。ASL成像技術繁多，而目前專家共識并推薦的ASL標記技術為偽連續脈沖式標記，這種方式不但提高了標記效率，并且能實現腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的精確定量。

擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)可以測量活體內水分子的擴散運動，而基于單指數模型定量的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)對病變的鑒別診斷有一定的輔助作用。然而，一部分高、低級別膠質瘤的ADC值還是存在較大的重疊。在Le等[3-4]體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)的理論中，水分子的運動包括單純水分子的擴散和毛細血管灌注，組織信號強度的改變則基于雙指數模型。相比單指數模型的ADC值，雙指數模型的擴散系數D值、假擴散系數D*值及灌注分數f值則對擴散運動的描述要更接近真實情況。

上述兩項成像方法中，單個技術對膠質瘤分級中的應用在國內外已有一些探討，但聯合兩者對膠質瘤分級的研究國內外報道不多，而且大多基于3.0 T平臺。本研究在1.5 T磁共振上聯合3D ASL成像及IVIM技術，探討CBF結合IVIM參數定量在膠質瘤分級中的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究通過我院倫理委員會批準并獲得所有患者的知情同意。納入2014年5月至2016年8月期間到我院就診的膠質瘤患者36例，其中男性20例，女性16例。年齡23～74歲，平均年齡43歲。納入標準：(1)磁共振檢查均在治療前進行；(2)所有診斷結論均基于2007年WHO分級標準。排除標準：(1)圖像質量不能滿足要求，如患者頭動；(2)腫瘤實體部分太小，無法測量。4例患者圖像有明顯運動偽影而排除。最終有32例納入研究，其中I級7例，Ⅱ級6例，Ⅲ級9例，IV級10例。

1.2 儀器與方法

采用GE HDxt 1.5 T超導型MR系統。掃描線圈使用8通道頭線圈。掃描序列：(1)Ax T2 Propeller，視野 24 cm×24 cm，回波時間 124 ms，矩陣352×352，層厚6 mm，層間距2 mm，激勵次數2。(2)Ax 3D T1 BRAVO增強序列，視野24 cm×24 cm，矩陣 256×256，層厚2 mm，激勵次數2。(3)多b值Ax DWI，視野 24 cm×24 cm，矩陣128×128，層厚6 mm，層間距 2 mm，b值分別為0 s/mm2、20 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、800 s/mm2、1000 s/mm2、1200 s/mm2。(4)Ax 3D ASL，視野 24 cm×24 cm，延遲標記時間(post label delay，PLD)1525 ms，層厚4 mm，采用螺旋狀K空間填充方式，采集8螺旋，每個螺旋采集512點，激勵次數3。

1.3 圖像分析

在GE Advantage Workstation 4.6工作站上，用ASL及MADC軟件分別測量腫瘤的CBF值和IVIM參數。IVIM參數計算基于以下公式：Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中D值為擴散系數，代表純的水分子擴散運動，單位為mm2/s；D*值為假擴散系數，代表灌注相關的擴散運動，單位為mm2/s；f值為灌注分數。兩名影像碩士研究生在有經驗的主治醫師指導下分別在病變區取6個感興趣區(region of interest，ROI)進行測量，ROI選擇盡量避開壞死區，在實質區以CBF/D/D*/f偽彩圖上數值最高/低的區域，取這6個ROI的平均值作為最終數值，最后由一名副主任醫師對數據進行復核。當在CBF/D/D*/f值圖上不易確定時，與T2圖及b＝0時的DWI圖對照辨認準確定位后測量，以避免誤差。

1.4 統計學方法

使用SPSS 16.0統計軟件，對高低級別膠質瘤的CBF及IVIM參數采用獨立樣本t檢驗進行統計分析，并利用受試者工作特性曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)評估存在統計學差異的各參數值對于膠質瘤分級的診斷效能。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影像表現及CBF和IVIM參數

膠質瘤常規掃描表現，ASL-CBF和IVIM各參數圖像見圖1、2。統計分析結果表明，高級別腦膠質瘤的CBF值、D、D*及f值分別為(75.6±12.3)ml/(100g?min)、(0.59±0.15)×10-3mm2/s、(40.3±23.5)×10-3mm2/s和11.1±6.9，而低級別膠質瘤的CBF 值、D、D*及f值分別為(55.8±8.9) ml/(100g?min)、(0.73±0.26)×10-3mm2/s、 (19.2±7.5)×10-3mm2/s和7.2±4.1，其中高級別膠質瘤的CBF及D*值均高于低級別膠質瘤，差異有統計學意義(P＜0.01)，而D值及f值差異無統計學意義(表1)。

2.2 ROC曲線分析

在高、低級別腦膠質瘤的分級中，CBF值曲線下面積(area under curve，AUC)為0.891， D*值的AUC為0.794，CBF值聯合D*值的AUC為0.935。當CBF臨界值為61.5 ml/(100g?min)時，其敏感性為84.2%，特異性為76.9%；當D*臨界值為26.4×10-3mm2/s時，其敏感性為78.4%，特異性為84.6%(圖3)。聯合CBF及D*值診斷的敏感性和特異性分別為91.5%及89.6%。

圖1 男性，36歲，右額葉占位性病變，病理證實為膠質瘤Ⅱ級。A：常規T2平掃；B：ASL-CBF圖；C：單指數模型ADC圖；D：D圖；E：D*圖；F：灌注分數f圖 圖2 女性，55歲，右額葉占位性病變，周圍可見明顯水腫，病理證實為膠質瘤Ⅲ級。A：常規T2平掃；B：ASL-CBF圖；C：單指數模型ADC圖；D：D圖；E：D*圖；F：灌注分數f圖Fig. 1 36-year-old male patient with right frontal lobe lesion and the pathology confirmed grade Ⅱ glioma. A: Routine T2WI; B: ASL-CBF Map; C:Mono-exponential ADC Map; D: D Map; E: D*Map; F: f Map. Fig. 2 55-year-old female patient with right frontal lobe lesion and massive edema. The pathology confirmed grade Ⅲ glioma. A: Routine T2WI; B: ASL-CBF Map; C: Mono-ADC Map; D: D Map; E: D*Map; F: f Map.

3 討論

3.1 灌注成像對膠質瘤分級評價

腫瘤新生血管的旺盛程度是膠質瘤分級的重要依據，高級別膠質瘤的血管生成的程度明顯高于低級別膠質瘤，因而對腫瘤新生血管的間接評價有助于準確地分級。灌注加權成像能評價腫瘤組織的血流量，因此可以反映局部血管生成的豐富程度，因而可以幫助腫瘤分級。傳統的磁敏感動態灌注成像(dynamic susceptibility contrast，DSC)在進行CBF定量時，要考慮諸多因素的影響，首先必須選擇動脈輸入函數，其次血腦屏障的完整性也對定量結果有直接影響，再次，磁敏感灌注成像采用回波平面成像(echo planar imaging，EPI)的信號讀取方式，在磁敏感效應顯著的區域會引起圖像嚴重的變形。以上種種因素都限制了DSC技術的進一步應用。本研究采用的灌注成像技術為動脈自旋標記，這種方法采用內源性水分子作為示蹤劑，和磁敏感對比劑灌注成像相比，無需考慮動脈輸入函數，也不受血腦屏障是否完整的影響，可進行精準定量。動脈自旋標記按標記方式可分為脈沖式(pulsed ASL，PASL)和連續式(continuous ASL，CASL)。PASL使用絕熱脈沖對成像層面上方的厚塊進行翻轉，而CASL則使用連續射頻脈沖標記上方直至達到穩態，PASL及CASL均有各自的優勢和缺陷。本研究結果表明，pCASL對于磁敏感效應顯著部位的病灶也能清楚顯示灌注結果，對于灌注的精準量化提供了保證。高級別膠質瘤的CBF值顯著高于低級別膠質瘤，這與Wolf等[5]研究結果一致，即ASL灌注成像可以幫助進行膠質瘤的分級。與以往的研究均基于3.0 T磁共振不同，本研究在1.5 T上進行研究，其信噪比和T1弛豫時間都與3.0 T不同，也會對灌注的定量結果產生影響。

表1 高、低級別膠質瘤CBF及IVIM模型參數比較Tab.1 The comparison of CBF and IVIM parameters between high and low grade gliomas

圖3 動脈自旋標記ASL-CBF及IVIM模型參數對膠質瘤分級診斷ROC曲線圖Fig. 3 The ROC curve of parameters of ASL-CBF and bi-exponential IVIM for grading gliomas.

3.2 體素內相位不相干運動對膠質瘤分級評價

越來越多的研究發現，腦實質擴散成像信號的衰減基于多指數模型，而目前采用最多最便于解釋的為體素內不相干運動的雙指數模型，即將信號的變化歸因為水分子的擴散和毛細血管微循環兩個方面，可以同時得到擴散系數D、灌注擴散系數D*值和灌注分數f值。已有研究表明，IVIM的參數在肝臟病變[6-7]、乳腺病變[8]、前列腺癌[9]及直腸癌分級[10]等的臨床診斷及鑒別診斷的價值要優于單一的ADC值。本研究結果也證實，高級別膠質瘤的D*值要高于低級別膠質瘤，而D、f值尚無差異，這與Bisdas等[11-12]的研究結果類似，而與國內林園凱等[13]的研究有不同之處。D值代表真實擴散，可以反映病變的細胞密度，而f值反映體素內快速擴散所占的體積分數，因而理論上高級別膠質瘤的D值應該降低，而f值應該升高。筆者考慮結果不同的原因之一可能在于b值選擇的差異，在林園凱等[13]的研究中，最大b值達到了3500 s/mm2。有文獻報道[14]，當b值超過2000 s/mm2以后，水分子的擴散會表現為非高斯分布，信號強度的衰減又會變成另外一種數學模型。同時筆者考慮，b值使用越高，就需要更長的掃描時間保證信噪比，而掃描時間的延長會增強患者頭部運動的風險，反而引起數據測量的偏差?；谏鲜隹紤]，在掃描時選擇的最大b值為1200 s/mm2。其次，ROI的選擇也對結果影響很大，本研究盡可能選擇腫瘤實體部分，但ROI的信號會受到周圍毛細血管甚至腦脊液信號的影響。另外，Lemke等[15]認為，掃描序列的參數的設置尤其是回波時間(echo time，TE)對于f值有一定的影響，本研究中使用的1.5 T其梯度場強要低于3.0 T，因此TE會不同于3.0 T，f值則會受到影響。本研究發現，高級別膠質瘤的D*值均高于低級別膠質瘤，這一結果也符合IVIM的理論基礎，即D*值可以反映組織的灌注信息，而高級別膠質瘤的灌注要更加旺盛。

3.3 聯合兩種技術對膠質瘤分級評價

ASL可以反映腫瘤血供豐富程度，而IVIM參數中的D*值從不同的理論假設也能反映腫瘤組織的灌注情況，因而從理論上聯合兩種技術能進一步反映腫瘤組織毛細血管豐富程度，推測病理類型。本研究結果也表明，相比單個CBF及D*值，聯合CBF及D*值更進一步提高了膠質瘤分級的準確性。

3.4 不足之處與下一步工作

本研究也有一些不足之處，首先，研究納入的病例較少，仍需要進一步收集病例來驗證本研究的初步結果。其次，掃描序列的參數設置也對結果有直接影響。ASL掃描過程中，PLD時間的設定至關重要。本研究對所有患者掃描均選擇常規推薦的1525 ms，但實際上，不同患者、不同病灶的血流速度不同，固定PLD時間會造成灌注結果的誤差。IVIM參數設置中b值的個數和大小對結果有直接影響，Lemke等[16]建議使用30個以上的b值會更好地評估IVIM各參數，但考慮到時間因素的影響，10個以上、分布合理的b值也可以滿足實驗要求，本研究正是參考了這一建議，在筆者瀏覽范圍之內，b值的大小和數量并沒有統一，上述問題將在臨床工作中繼續探索。

總之，本研究通過3D ASL及IVIM多參數分析發現，聯合CBF和D*值可進一步提高術前腫瘤分級評估的敏感性和特異性，為臨床提供一種無創的更準確的膠質瘤分級方法。

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Application of artery spin labeling and intravoxel incoherent motion MR study in the grading of gliomas

QU Yuan1, JIANG Jie1*, QUAN Guang-nan2

1Department of MR, People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumchi 830001, China
2GE Healthcare, Beijing 100176, China
*Correspondence to: Jiang J, E-mail: quer_1@163.com

Objective:To evaluate the diagnostic value of combining 3D artery spin labeling and intravoxel incoherent motion in grading of cerebral gliomas.Materials and Methods:A total of 32 patients with histopathology proved gliomas (13 low grade,19 high grade) were included in this study. 3D ASL and multi-b IVIM images were retrospectively analyzed. The ASL and IVIM data were processed on workstation to get the CBF and D, D*, f values. The results were compared among high grade and low grade groups andP＜0. 05 was regarded as statistically significant.Results:CBF were significantly higher in high grade gliomas than lower grade gliomas [(75.6±12.3) ml/(100g?min), (55.8±8.9) ml/(100g?min), respectively;P＜0.001]. In bi-exponential IVIM model, the high grade gliomas of D*value also showed significantly higher than lower grade gliomas group [(40.3±23.5)×10-3mm2/s, (19.2±7.5)×10-3mm2/s, respectively;P＜0.01)], but there had no difference of D [(0.73±0.26)×10-3mm2/s, (0.59±0.15)×10-3mm2/s, respectively;P＞0.05)] and f (11.1±6.9, 7.2±4.1, respectively;P＞0.05).The area under AUC of combination of CBF and D*for glioma grading was 0.935 and corresponding diagnostic sensitivity and specificity were 91.5% and 89.6%.Conclusion:The combination of 3D ASL and IVIM parameters can be used to differentiate high grade glioma and low grade glioma. Combination of CBF and D*value obtain better diagnostic performance than other parameters.

3 Feb 2017, Accepted 23 Mar 2017

蔣杰，E-mail：quer_1@163.com

2017-02-03

接受日期：2017-03-23

R445.2；R739.41

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.04.002

曲源, 蔣杰, 權光南. 動脈自旋標記及體素內不相干運動成像在膠質瘤分級中的應用. 磁共振成像, 2017, 8(4):243-247.