利伐沙班治療腦卒中后急性肺栓塞的療效觀察

忽新剛 王留義 陳獻亮

河南省人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，河南 鄭州 450003

·論著臨床診治·

利伐沙班治療腦卒中后急性肺栓塞的療效觀察

忽新剛 王留義△陳獻亮

河南省人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，河南 鄭州 450003

目的觀察利伐沙班治療腦卒中后高出血風險急性肺栓塞的療效。方法選取腦卒中后高出血風險急性肺栓塞患者62例，隨機分成2組。對照組31例給予低分子量肝素鈉皮下注射和口服華法林序貫治療，根據(jù)INR調(diào)整劑量；治療組31例給予低分子量肝素鈉皮下注射，口服利伐沙班10 mg，1次/d。比較2組治療前和治療1、3、6個月后的血氣分析、血氧飽和度(SaO2)、呼吸困難VAS評分、圣喬治呼吸問卷評分和超聲心動圖檢查，比較2組不良事件發(fā)生率。結(jié)果與治療前比較，2組治療后PaO2、PaCO2、SaO2、RVEF水平均有所升高，呼吸困難VAS評分、圣喬治呼吸問卷評分、PASP、MPAP、RAP和PVR水平均有所降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組比較，治療組治療后3、6個月PaO2、PaCO2、SaO2、RVEF水平較高，呼吸困難VAS評分、圣喬治呼吸問卷評分、PASP、MPAP、RAP、PVR水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論采用利伐沙班治療腦卒中后高出血風險急性肺栓塞療效滿意，出血風險與常規(guī)抗凝相當。

利伐沙班；低分子量肝素鈉；腦卒中；肺栓塞

腦卒中長期臥床患者存在多種并發(fā)癥，如尿路感染、壓瘡、肺部感染等。其中肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是常見而嚴重的并發(fā)癥之一，對于循環(huán)功能穩(wěn)定的急性非大面積栓塞患者，首選抗凝治療[1]。急性PTE治療風險更大，出血風險較高。利伐沙班可直接抑制Xa因子，是臨床上新型的抗凝劑[2]。本研究探討利伐沙班治療腦卒中后高出血風險急性肺栓塞患者，觀察療效及不良反應。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1一般資料我院2012-05—2016-05收治HAS-BLED評分≥3分的腦卒中后非大面積APE循環(huán)穩(wěn)定患者62例。所有入選患者0.5～5 a長期臥床史，均有不同程度的呼吸困難、咯血、胸痛等癥狀，經(jīng)心電圖、超聲心動圖、血氣分析、D-二聚體檢查、螺旋CT肺動脈造影(CT-PA)等確診為非大面積肺栓塞，符合2001年中華醫(yī)學會呼吸病分會制定的肺栓塞診斷標準[3]。排除標準：(1)近期有活動性出血；(2)凝血機制障礙，嚴重未能控制的高血壓；(3)嚴重肝腎功能不全；(4)近期有手術(shù)史。所有納入病例采用隨機表法分為治療組與對照組，每組31例，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1．2治療方法2組均常規(guī)給予吸氧、止痛、絕對臥床等對癥支持治療。對照組：首先皮下注射低分子肝素鈣5 000 U，q12h，1 d后加用華法林片3 mg，1次/d，根據(jù)國際標準化比值(INR)調(diào)整華法林劑量，低分子肝素鈣和華法林至少重疊應用4～5 d，連續(xù)2 d測定國際標準化比率(INR)達2～3時，停用低分子肝素鈣，單獨口服華法林治療。治療組：首先皮下注射低分子肝素鈣5 000 U，q12h，1 d后加用利伐沙班15 mg，1次/d，7 d后停止皮下注射低分子肝素鈣，維持服用利伐沙班。總療程3～6個月。2組每2周復查血常規(guī)和凝血功能檢查，如發(fā)現(xiàn)INR延長>3.0 或持續(xù)血小板計數(shù)<10×1012個/L則停止用藥。1．3觀察指標分別記錄治療前和治療6個月后下述參數(shù)：(1) PaO2、PaCO2和血氧飽和度(SaO2)；(2) 采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評價患者的呼吸困難癥狀，0分為無癥狀，100分為無法忍受的癥狀；(3) 圣喬治呼吸問卷評分(St George's respiratory questionnaire score，SGRQ)；(4)超聲心動圖參數(shù)：包括右心室射血分數(shù)(RVEF)，根據(jù)下腔靜脈寬度和呼吸塌陷程度估測右心房平均壓(RAP)、根據(jù)三尖瓣反流估測肺動脈收縮壓(PASP)、根據(jù)肺動脈瓣前向血流和反流估測肺動脈平均壓(MPAP)，并計算肺循環(huán)阻力(PVR)；(5)有癥狀的肺栓塞復發(fā)：治療期間無明顯誘因出現(xiàn)的胸悶、喘憋、心悸、胸痛、咯血、呼吸困難等臨床癥狀，經(jīng)心電圖(ECG)、超聲心動圖(UCG)、血氣分析、D二聚體(D-dimer)檢查，螺旋CT肺動脈造影(CT-PA)等確診為肺栓塞復發(fā)事件；(6)不良事件：包括各種出血事件及并發(fā)癥。嚴重出血事件(定義為重要臟器的出血，眼內(nèi)、顱內(nèi)、腹膜后或椎管內(nèi)出血；需要手術(shù)處理的出血事件或非手術(shù)部位出血需要輸血≥2 個單位)、臨床相關(guān)出血事件(定義為切口內(nèi)明顯的血腫形成或切口持續(xù)滲血、其他部位≥ 25 cm2的皮下血腫、鼻出血或齒齦出血≥5 min、≥50 cm2的皮下瘀斑、便血或肉眼血尿、咯血或嘔血等)、并發(fā)癥(包括但不限于藥物過敏、注射部位血腫或皮膚壞死等)。

2 結(jié)果

2．1 2組臨床指標比較治療前2組臨床指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后PaO2、PaCO2、SaO2水平均有所升高，而呼吸困難VAS評分、圣喬治呼吸問卷評分均有所降低；與對照組治療后比較，治療組治療后PaO2、PaCO2、SaO2水平較高，而呼吸困難VAS評分、圣喬治呼吸問卷評分較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2．2 2組超聲心動圖血流動力學參數(shù)比較治療前2組超聲心動圖血流動力學參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后PASP、MPAP、RAP、PVR水平均降低，RVEF水平升高(P<0.05)；與對照組治療后比較，治療組治療后1、2、3個月PASP、MPAP、RAP、PVR水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而LVEF水平變化治療后1、2、3個月2組比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。見表2。

表2 2組血流動力學參數(shù)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2．3 2組肺栓塞復發(fā)率和不良反應發(fā)生率比較治療組與對照組分別有2例和7例出現(xiàn)有癥狀的靜脈血栓栓塞復發(fā)(HR：0.29，95%CI：0.09～0.39，P<0.05)；治療組出現(xiàn)下肢>50 cm2的皮下瘀斑4例，對照組為6 例；對照組出現(xiàn)注射部位血腫5例，2組均無消化道或泌尿道出血，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。

3 討論

肺栓塞是腦卒中常見而嚴重的并發(fā)癥。腦卒中后遺癥患者多長期臥床，全身血流緩慢，雙下肢靜脈尤甚。同時，腦卒中患者多存在凝血功能異常，部分患者可能存在高凝狀態(tài)，這些都是肺栓塞發(fā)生的高危因素。對于確診急性肺栓塞的患者，應該根據(jù)病情，立即選擇合適的手段進行治療[4-6]。目前的治療手段包括內(nèi)科、外科和介入治療。對于次大面積肺栓塞患者，如果血流動力學指標穩(wěn)定，首選抗凝治療。

目前，臨床上最常用的肺栓塞抗凝藥物包括低分子肝素和華法林。低分子肝素采用皮下注射給藥，具有半衰期長、出血危險性小及療效肯定的優(yōu)點[7]。但由于給藥方式的限制，以及存在血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)發(fā)生風險等原因，限制了其在長期家庭治療中的應用。華法林作為傳統(tǒng)抗凝藥，口服給藥，具有半衰期長和蛋白結(jié)合率高的優(yōu)點；但由于起效慢，不同人種和個體代謝差異大，且容易受食物和藥物的干擾，安全窗較窄，需要頻繁檢測INR并據(jù)此調(diào)整劑量，從而限制其應用。抗凝治療最嚴重的并發(fā)癥即出血，本研究所納入病例均為HAS-BLED評分≥3分，屬于高出血風險人群。因此對此類患者選擇合適的抗凝治療尤為關(guān)鍵[8]。

利伐沙班作為新型抗凝藥物，可以直接拮抗內(nèi)、外源性凝血途徑的關(guān)鍵因子——Xa因子，因此具有較好的抗凝作用。同時，利伐沙班尚具有可口服給藥、不受其他藥物和食物影響、無需監(jiān)測INR值等優(yōu)點[9]。本研究顯示，治療后利伐沙班治療組臨床指標明顯優(yōu)于華法林組，肺栓塞復發(fā)率低于對照組，2組出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，均未觀察到致命性出血的發(fā)生，與既往研究結(jié)果一致[10]。

需要指出的是，本研究之所以未觀察到明顯出血病例，與醫(yī)護人員在定期復診中反復強調(diào)監(jiān)測INR值的重要性有關(guān)。這一點在使用華法林治療的患者中尤為重要，因國內(nèi)華法林缺乏靈活劑量選擇，因此較難有效調(diào)整用藥劑量。這也是患者復診時提出來的長期治療所面臨的最多意見，同時也是降低患者治療依從性的最重要原因。

綜上，利伐沙班用于存在腦卒中后高出血風險的急性非大面積肺栓塞患者，抗凝療效確定，與華法林療效接近，部分臨床指標甚至優(yōu)于華法林，治療期間無需調(diào)整劑量及監(jiān)測凝血功能，值得進一步推廣應用。

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(收稿2017-01-02)

責任編輯：張喜民

Therapeuticeffectofrivaroxabanonacutepulmonaryembolisminischemicstrokepatients

HuXingang，WangLiuyi，ChenXianliang

DepartmentofGeneralMedicine，thePeople'sHospitalofHenanProvince，Zhengzhou450003，China

ObjectiveTo investigate the effectiveness of rivaroxaban on acute pulmonary embolism in ischemic stroke patients with high risk of hemorrhage．MethodsIn a randomized controlled trial，sixty-two ischemic stroke patients with acute pulmonary embolism and high risk of hemorrhage were randomly assigned into two groups：study group and control group．Control group (31 cases)

subcutaneous injection of low molecular weight heparin (LMWH) once 12 hours，of which the dosage was adjusted with weight，one to three days later subsequently followed with warfarin，which the dosage was adjusted with INR，while the study group (31 cases) received oral rivaroxaban 10 mg once daily．Changes of PaO2，PaCO2，SaO2，visual analogue scale(VAS) for dyspnea，the St．George's respiratory questionnaire score(SGRQ)，and echocardiography parameters before and 1，3，6 months after treatment were observed in both groups．The incidence of bleeding event or adverse event was compared between the two groups．ResultsThree and six months after the treatment，patients in both groups had a increased level of PaO2，PaCO2，SaO2，and right ventricular ejection fraction (RVEF)；and a decreased level of VAS for dyspnea，SGRQ score，pulmonary artery systolic pressure(PASP)，mean pulmonary artery pressure(MPAP)，right atrial pressure (RAP)，right ventricular pressure (RVP)(P<0.05)．When compared with the control group，PaO2，PaCO2，SaO2，and RVEF levels were significantly higher，and VAS for dyspnea，SGRQ score，PASP，MPAP，RAP，PVR were significantly lower in the study group (P<0.05)．The incidence of bleeding event or adverse event of the 2 groups was similar (P>0.05)．ConclusionOral rivaroxaban therapy was effective for ischemic stroke patients with acute pulmonary embolism and high risk of hemorrhage after stroke．The risk of bleeding was similar to the conventional injection with LMWH．

Rivaroxaban；Low molecular weight heparin；Stroke；Pulmonary embolism

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.15.010

R743.34

A

1673-5110(2017)15-0032-04

△通信作者：王留義(1965-)，博士，主任醫(yī)師。研究方向：社區(qū)慢性病系統(tǒng)管理、全科醫(yī)生規(guī)范化培養(yǎng)。Email：hxg304@163．com