短期應(yīng)用度他雄胺對(duì)前列腺內(nèi)血流及TURP術(shù)中出血的影響

富 崴 崔 軍 任衛(wèi)東＊

1. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科（沈陽(yáng) 110004）；2. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科

短期應(yīng)用度他雄胺對(duì)前列腺內(nèi)血流及TURP術(shù)中出血的影響

富 崴1崔 軍2任衛(wèi)東1＊

1. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科（沈陽(yáng) 110004）；2. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科

目的 探討經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（TURP）術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺減少術(shù)中出血的可行性。方法 將115名良性前列腺增生（BPH）患者隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。對(duì)照組病人術(shù)前無(wú)藥物治療史，實(shí)驗(yàn)組病人服用度他雄胺（0.5mg/d，共8周）。術(shù)前進(jìn)行三維能量多普勒超聲成像技術(shù)（3D-PDU）檢查，獲得：血管形成指數(shù) （VI），血流指數(shù)（FI），血管形成-血流指數(shù)（VFI）；TURP術(shù)中記錄出血參數(shù)；切除標(biāo)本計(jì)數(shù)MVD。結(jié)果 在大體積BPH（≥80mL）中，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，MVD、VI、VFI、總出血量（TBL）和切除1g前列腺組織出血量（BL/g）差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論 術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺可以明顯減少大體積BPH（≥80mL）TURP術(shù)中出血。

度他雄胺; 經(jīng)尿道前列腺切除術(shù); 失血, 手術(shù)

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是泌尿外科的常見(jiàn)病，目前，對(duì)中小體積BPH的治療仍以經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（transurethral resection of the prostate,TURP）為主。在臨床工作中，大體積BPH患者并不少見(jiàn)，雖然技術(shù)熟練的術(shù)者可以適當(dāng)放寬對(duì)前列腺體積的限制，但隨著前列腺體積增加，TURP 手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)中出血量增多，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。如何減少術(shù)中出血，是一個(gè)值得探討的熱門(mén)話(huà)題。

Ⅰ型和Ⅱ型5α-還原酶（5alpha-reductase, 5AR）在BPH組織中表達(dá)均增加, 5α-還原酶抑制劑（5alpha-reductase inhibitor，5ARI）通過(guò)抑制5AR來(lái)治療前列腺增生。目前，5ARI分為兩類(lèi)，一類(lèi)為選擇性抑制Ⅱ型5AR的非那雄胺及依立雄胺，非那雄胺已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，在控制BPH下尿路癥狀及減少BPH出血方面獲得較好的療效；另一類(lèi)為同時(shí)抑制Ⅰ型和Ⅱ型5AR的度他雄胺（dutasteride），其對(duì)5AR1的抑制作用是非那雄胺的45倍，對(duì)5AR2的抑制作用是非那雄胺的2.5倍[1]。術(shù)前短期應(yīng)用非那雄胺可以預(yù)防TURP術(shù)中出血[2,3]，且療效確切。從理論上來(lái)講，術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺應(yīng)該比非那雄胺擁有更明顯的效果。

目前的研究對(duì)度他雄胺能否減少前列腺內(nèi)的血流仍存在較大爭(zhēng)議，Hahn等[4]發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用度他雄胺5mg/d，用藥時(shí)間2周和4周，除了引起雙氫睪酮（dihydrotestosterone, DHT）濃度顯著下降外，TURP術(shù)中及術(shù)后出血量未發(fā)生明顯改變。Boccon-Gibod[5]等發(fā)現(xiàn)，術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺5mg/d 后，因?qū)φ战M病例失血量較少，與用藥組比較沒(méi)有顯著性差異，因此對(duì)度他雄胺能否減少TURP術(shù)中出血未得出確定的結(jié)論。2011年Zong等[2]和2015年 Zhu等[3]分別對(duì)度他雄胺是否影響TURP術(shù)中出血進(jìn)行Meta分析，得出了度他雄胺對(duì)TURP術(shù)中出血沒(méi)有明確的影響這一結(jié)論，但由于樣本量均不大，且用藥時(shí)間不等，研究質(zhì)量不高，納入文獻(xiàn)不全面，度他雄胺對(duì)TURP術(shù)中出血的作用還需進(jìn)一步研究。

本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用三維能量多普勒超聲成像技術(shù)（Three-dimensional power Doppler Ultrasonography, 3D-PDU）評(píng)價(jià)術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺對(duì)前列腺內(nèi)血流的影響，以及術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺對(duì)減少TURP術(shù)中出血的作用。

資料與方法

一、一般資料

（一）研究對(duì)象

2011年12月至2015年6月于我院就診并確診為BPH的患者115例，其中實(shí)驗(yàn)組44例，均于術(shù)前應(yīng)用度他雄胺（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140179，生產(chǎn)廠家：波蘭Glaxo Smith Kline Pharmaceuticals S.A.，0.5mg×10粒/盒）5mg/d，用藥時(shí)間為8周；對(duì)照組71例為在我院泌尿外科第二病房確診為BPH并伴有膀胱出口梗阻擬行TURP手術(shù)的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1年內(nèi)服用過(guò)5α-還原酶抑制劑的患者；（2）1年內(nèi)服用過(guò)雄激素、雌激素及孕激素的患者；（3）1年內(nèi)服用過(guò)治療BPH中藥制劑的患者；（4）術(shù)前血壓高于140/90mmHg；（5）有出血傾向或凝血功能障礙者；（6）腎功能不全者；（7）合并尿路感染的患者；（8）血清PSA大于4ng/mL。

（二）儀器及設(shè)備

1. GE Volusion E8超聲診斷儀，陰式容積探頭（頻率5～9MHz）。

2. 電子天平（Adventurer OHAUS）。

3. SP超敏試劑盒，鼠源性CD34內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記單克隆抗體。

二、研究方法

（一）超聲檢查

所有實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組病人均于術(shù)前1～3d由同一名醫(yī)生進(jìn)行3D-PDU檢查，記錄前列腺內(nèi)血流參數(shù)。首先實(shí)施經(jīng)直腸前列腺超聲檢查，觀察前列腺的輪廓及內(nèi)部回聲特點(diǎn)，重點(diǎn)觀察前列腺內(nèi)結(jié)節(jié)樣回聲及鈣化。對(duì)于中小體積BPH，進(jìn)行三維成像，進(jìn)入VOCAL（virtual organ compute-aided analysis）程序，每15度一個(gè)切面，手動(dòng)畫(huà)出包絡(luò)線(xiàn)，測(cè)定前列腺的體積，如無(wú)法整體顯示的大體積BPH，則測(cè)量前列腺的3個(gè)徑線(xiàn)，計(jì)算出前列腺的體積（前列腺體積=前列腺前后徑×橫徑×上下徑×0.52）。

采用相同的預(yù)設(shè)置，啟用三維能量多普勒模式，獲得前列腺內(nèi)血流分布的立體圖像，進(jìn)入VOCAL程序，得到以下參數(shù)：血管形成指數(shù)（vascularization index,VI）、血流指數(shù)（flow index, FI）、血管形成-血流指數(shù)（vascularizationflow index,VFI）。連續(xù)掃描分析3次，取平均值用以分析。

（二）手術(shù)及術(shù)中標(biāo)本的采集

1. 手術(shù) 使用Storz F26電切鏡系統(tǒng)（電切功率120W，電凝功率80W），連續(xù)硬膜外麻醉，4%的甘露醇溶液沖洗。術(shù)者為具有豐富的TURP操作經(jīng)驗(yàn)的同一名醫(yī)生。前列腺組織切除至前列腺包膜，術(shù)中止血充分確切。手術(shù)時(shí)間從開(kāi)始切除腺體至手術(shù)結(jié)束尿管置入為止；電子天平測(cè)量切除前列腺組織的質(zhì)量；記錄術(shù)中沖洗液體積。

2. 沖洗液中紅細(xì)胞濃度的計(jì)算 采用五格紅細(xì)胞計(jì)數(shù)法計(jì)算：用低倍鏡找到計(jì)數(shù)的格子，把中央的大方格置于視野的中心，轉(zhuǎn)用高倍鏡計(jì)數(shù)。選擇中央大方格的四角以及最中央的5個(gè)中方格計(jì)數(shù)紅細(xì)胞總數(shù)。壓線(xiàn)的紅細(xì)胞計(jì)入壓在左線(xiàn)及上線(xiàn)的紅細(xì)胞，忽略壓在右線(xiàn)及下線(xiàn)的紅細(xì)胞。

3. 出血量的計(jì)算 術(shù)中總出血量（total blood loss,TBL）的計(jì)算公式為：TBL=5×10-5×術(shù)中沖洗液的體積×沖洗液的5格紅細(xì)胞計(jì)數(shù)/術(shù)前末梢紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

計(jì)算單位手術(shù)時(shí)間出血量（blood loss per minute,BL/min）的公式為：BL/min=TBL/手術(shù)時(shí)間。

切除1g前列腺組織出血量（blood loss of resecting 1g prostate tissue, BL/g）的計(jì)算公式為：BL/g=TBL/切除前列腺組織的質(zhì)量。

4. 術(shù)后標(biāo)本處理 選取較大的前列腺組織4～5塊，10%甲醛溶液固定，石蠟包埋。

三、微血管密度（microvessel density, MVD）計(jì)數(shù)

將預(yù)處理后的組織塊切片，切片厚度為4μm。常規(guī)HE染色后，進(jìn)行CD34免疫組化染色，采用鏈霉素抗生物素蛋白-過(guò)氧化酶（SP）免疫組化法，實(shí)驗(yàn)各步驟操作按照SP試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

MDV計(jì)數(shù)由同一名高年資病理科醫(yī)生在未知病理結(jié)果的情況下完成。

切片在100倍光鏡下挑選微血管分布最高的區(qū)域，在200倍視野下計(jì)數(shù)5個(gè)視野的被CD34染成棕黃色的血管數(shù)目，取平均值。以下情況視為獨(dú)立的微血管：染成棕黃色的細(xì)胞；與臨近的微血管明顯分離的陽(yáng)性染色血管內(nèi)皮細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞簇，是否有血管腔不作為計(jì)數(shù)微血管的必要條件；不相連的分支血管結(jié)構(gòu)也視為一個(gè)獨(dú)立的微血管。凡管腔大于8個(gè)紅細(xì)胞大小，帶有較厚肌層的血管不計(jì)數(shù)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以x±s表示，首先評(píng)價(jià)是否為正態(tài)分布（使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)），數(shù)據(jù)資料呈正態(tài)分布時(shí)，兩組數(shù)據(jù)間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若數(shù)據(jù)資料不符合正態(tài)分布，使用Mann-Whitney檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

結(jié) 果

一、度他雄胺對(duì)不同體積前列腺的作用

按照前列腺體積的大小將BPH患者分為3組 ：組1為前列腺體積＜50mL的BPH患者；組2為前列腺體積50mL～80mL的BPH患者；組3為前列腺體積≥80mL的BPH患者。

（一）兩組體積＜50mL的BPH患者前列腺內(nèi)血流參數(shù)比較

兩組超聲血流參數(shù)FI、VI、VFI、TBL、BL/g和MVD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；BL/min 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

（二）兩組體積50mL～80mL的BPH患者前列腺內(nèi)血流參數(shù)比較

兩組VI、TBL、MVD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；VFI、FI、BL/min兩組比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05，見(jiàn)表2）。

（三）兩組體積≥80mL的BPH患者前列腺內(nèi)血流參數(shù)比較

兩組FI、BL/min比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組MVD降低，3D-PDU定量指標(biāo)VI、VFI也明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與對(duì)照組比較，TBL、BL/g減少，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表3。

表2 兩組體積50mL～80mL的BPH患者前列腺內(nèi)血流比較

表3 兩組體積≥80mL的BPH患者前列腺內(nèi)血流參數(shù)比較

對(duì)不同體積的BPH患者進(jìn)行分組分析，可以看到超聲參數(shù)值，術(shù)中出血量及MVD僅在前列腺體積≥80mL時(shí)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)于前列腺體積小于80mL的BPH患者，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

討 論

BPH是老年男性的常見(jiàn)疾病，隨著我國(guó)人口老齡化的到來(lái)，BPH的發(fā)病率越來(lái)越高。目前，TURP手術(shù)仍是治療BPH的金標(biāo)準(zhǔn)，TURP手術(shù)適用于中小體積的BPH患者，對(duì)大體積BPH，術(shù)中出血量過(guò)多限制了臨床的應(yīng)用。如何減少TURP術(shù)中出血是目前研究的熱點(diǎn)。

一、TURP術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺減少前列腺出血的理論基礎(chǔ)

雄激素是調(diào)控前列腺生長(zhǎng)的最重要激素，以睪丸分泌的睪酮為主。睪酮必須經(jīng)過(guò)與前列腺組織細(xì)胞核膜結(jié)合的5AR轉(zhuǎn)化為DHT之后方能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。前列腺增生患者的前列腺組織中5AR活性明顯高于正常的前列腺組織，所以產(chǎn)生的DHT增多，引起前列腺體積增大，同時(shí)通過(guò)刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，增加前列腺內(nèi)的血流。非那雄胺可以抑制5ARI-2，已經(jīng)有大量文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前應(yīng)用非那雄胺可以減少切除前列腺標(biāo)本的MVD，可以減少術(shù)中的TBL和BL/g[2]。度他雄胺是一種新的雙重5AR，可以同時(shí)抑制5ARI-1和5ARI-2，可以抑制超過(guò)90%的睪酮轉(zhuǎn)化為DHT，從而抑制由雄激素介導(dǎo)的血管刺激因子，減少前列腺內(nèi)血管的生成，從理論上講，度他雄胺應(yīng)該比非那雄胺有更好的療效。

二、按前列腺體積進(jìn)行亞組分析的原因及理論基礎(chǔ)

對(duì)實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組病人整體比較，我們發(fā)現(xiàn)超聲定量參數(shù)，術(shù)中出血參數(shù)及MVD均無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

我們?cè)谶M(jìn)行超聲檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)中小體積前列腺內(nèi)血流呈細(xì)條樣，枯枝樣，血管數(shù)量較少，且血管分支不多，術(shù)中出血量較少；大體積前列腺腺體內(nèi)血流豐富，血管結(jié)構(gòu)呈網(wǎng)狀，甚至呈球狀，血管數(shù)量較多，分支較多，術(shù)中出血量較大。我們對(duì)術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行CD34免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)大體積前列腺比中小體積前列腺內(nèi)微血管的數(shù)量明顯增多。所以，我們考慮對(duì)體積不同的BPH進(jìn)行亞組分析。

有研究表明非那雄胺在體積大于40mL的BPH才有作用，度他雄胺在體積大于30mL的BPH才有作用[6,7]，前列腺體積對(duì)5ARI的作用有很大影響。所以我們按前列腺體積的大小將患者分為3組：小體積組（體積＜50mL），中等體積組（體積50mL～80mL）和大體積組（體積≥80mL），分別對(duì)各組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)：術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺可以明顯減少大體積組（體積≥80mL）BPH患者前列腺內(nèi)的血流，卻對(duì)中、小體積組BPH患者無(wú)明顯療效。這是什么原因呢？我們嘗試從組織學(xué)方面做出解釋。前列腺體積與臨床癥狀并不一致，臨床癥狀與前列腺組織構(gòu)成的比例有關(guān)：以腺性為主的BPH往往癥狀較輕，以間質(zhì)增生為主的BPH癥狀相對(duì)明顯[8]。所以間質(zhì)增生為主的BPH往往在病程早期前列腺較小的階段就引起嚴(yán)重的癥狀；腺性增生為主的BPH常常在病程中晚期體積較大時(shí)才有明顯的尿路梗阻癥狀。小體積BPH病理檢查顯示前列腺增生主要以膠原纖維增生為主的間質(zhì)成分的增生，屬于纖維腺肌型增生，組織內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)明顯減少。同時(shí)前列腺腺體內(nèi)有效前列腺細(xì)胞較少，5AR數(shù)量減少，導(dǎo)致5ARI的效果不明顯。重量大于50g的中等體積的TURP標(biāo)本中，沒(méi)有結(jié)節(jié)的移行區(qū)增加明顯[8]，移行區(qū)僅表現(xiàn)為正常前列腺結(jié)構(gòu)的增加，這種改變通常不引起前列腺內(nèi)血運(yùn)的明顯增加。大體積前列腺增生通常是由較多的結(jié)節(jié)構(gòu)成，大部分是腺性結(jié)節(jié)，眾所周知，雄激素可以刺激正常前列腺細(xì)胞增生，通過(guò)刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子而促進(jìn)血管生成，而血管生成和前列腺體積增大又互相促進(jìn)，相輔相成。Sugie等[9]研究發(fā)現(xiàn)口服5ARI可以通過(guò)減小前列腺腺體組織和減少前列腺內(nèi)微血管數(shù)量來(lái)治療前列腺增生，但對(duì)前列腺中纖維組織的體積無(wú)影響。這從另一方面解釋了為什么度他雄胺治療大體積前列腺增生效果較好。

Pastore等[10]對(duì)71例BPH患者術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺6周，明顯減少TURP術(shù)中出血。Busetto等[11]發(fā)現(xiàn)術(shù)前短期應(yīng)用度他雄胺8周后，對(duì)于體積＞50mL的前列腺可以減少術(shù)中及圍手術(shù)期出血，而對(duì)體積＜50mL的前列腺未見(jiàn)明顯差異。Martov等[12]對(duì)70例體積大于80ml的BPH患者TURP術(shù)前應(yīng)用度他雄胺1月以上，可以明顯減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間。這與我們的研究結(jié)果相似。本研究涉及的樣本數(shù)量較小，尚需進(jìn)一步的大樣本量的研究。

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（2016-10-28收稿）

Short-term pretreatment with dutasteride before TURP: evaluation of prostate vascularity and decreased surgical blood loss in large prostates

Fu Wei1, Cui Jun2, Ren Weidong1＊
1. Department of Ultrasound, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China; 2Department of Urology, Shengjing Hospital of China Medical University Corresponding author: Ren Weidong,E-mail:18940258130@163.com

Objective To investigate if short-term treatment with dutasteride before transurethral resection of the prostate (TURP) can reduce intraoperative bleeding. Methods Total of 115 BPH patients were enrolled in the study and randomly divided into two groups such as the control group (receiving nothing) and the experimental group( receiving 0.5mg dutasteride daily for 8 weeks). The vascularization index(VI), flow index(FI), vascularization flow index(VFI) were measured using 3D-PDU. All blood parameters associated with blood loss were obtained during surgery. The microvessel density (MVD) was detected by expression of CD34. Results There were significant differences in MVD, VI, VFI, TBL, BL/g(P＜0.01) in patients with large prostates of ≥80mL between the experinment group and the control group. Conclusion Dutasteride was able to reduce operative bleeding in patients with large prostates (≥80mL) who underwent TURP.

Dutasteride; transurethral resection of prostate; blood loss, surgical

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.04.010

R 697.32

＊通訊作者，E-mail:18940258130@163.com