芙蓉膏外敷聯合中藥治療活動期痛風性關節炎的臨床數據挖掘及關聯規則研究

宋倩，劉健，忻凌，何麗云，周巧，黃旦，郭錦晨

(1.安徽中醫藥大學研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院；3.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所)

·論著·

芙蓉膏外敷聯合中藥治療活動期痛風性關節炎的臨床數據挖掘及關聯規則研究

宋倩1，劉健2，忻凌2，何麗云3，周巧1，黃旦1，郭錦晨1

(1.安徽中醫藥大學研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院；3.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所)

目的應用臨床數據挖掘技術及關聯規則分析芙蓉膏外敷聯合中藥治療活動期痛風性關節炎對患者免疫、炎癥及氧化指標的影響，為優化治療提供依據。方法搜集并整理安徽省中醫藥大學第一附屬醫院病例采集系統所錄入的急性痛風性關節炎濕熱蘊結型患者的資料。采用SPSS22.0、SPSS Modeler 14.2軟件和Aprior 模塊分析中藥配伍、芙蓉膏治療效果與實驗室指標變化的關系。結果(1)芙蓉膏組患者的住院時間小于中藥組患者。(2)治療后內治組患者的免疫指標補體C3(C3)；炎癥指標超敏C反應蛋白(hs-CRP)、α1酸性糖蛋白(α1-AGP)；尿酸(UA)UA均有所降低，差異有統計學意義(P<0.05)；內外合治組患者免疫指標補體C3、補體C4(C4)、免疫球蛋白A(IgA)；炎癥指標血沉(ESR)、hs-CRP、α1-AGP；UA均有所降低，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；內治組與內外合治組治療前后實驗室指標的差值t檢驗分析，內外合治組患者ESR、hs-CRP、α1-AGP、UA相對于內治組患者改善更為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；(3)所用中藥多集中在健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀、祛風除濕四類，提取每類使用頻次前五位的中藥共20味；(4)在關聯規則設定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經Aprior模塊分析，發現芙蓉膏與健脾利濕藥配伍UA、C3、C4、IgG、免疫球蛋白M(IgM)下降及超氧化物歧化酶(SOD)上升關聯，與活血藥配伍與IgA下降關聯，與祛風除濕藥配伍與α1-AGP下降關聯，與清熱解毒藥配伍與ESR、CRP下降相關聯。結論芙蓉膏外敷聯合中藥可改善活動期痛風性關節炎患者臨床癥狀、實驗室指標和縮短住院時間。

關節炎,痛風性；數據挖掘；中草藥

痛風是由尿酸鈉或尿酸結晶從超飽和的細胞液外沉積于關節及其周圍關節囊、滑囊、軟骨及骨質中所致的一種或多種病變的臨床綜合征，屬于代謝性風濕病范疇[1]。芙蓉膏作為安徽中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑，于2005年取得醫療機構制劑許可證(批準文號：皖藥制字Z20050068)，目前已使用40余年。通過在臨床應用及研究證實了其具有消炎、消腫等功效，主要用于治療癰疽癤腫、瘡瘍、痛風性關節炎、甲狀腺炎等癥，療效顯著。本研究基于臨床數據挖掘技術，初步探討芙蓉膏外敷聯合中藥對活動期痛風性關節炎患者免疫、炎癥及超氧化物歧化酶(SOD)的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 運用安徽中醫藥大學第一附屬醫院病例采集系統軟件調取2012年6月至2015年10月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科住院的急性痛風性關節炎濕熱蘊結型患者。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準釆用1977年美國風濕病學會(ACR)的分類標準進行診斷[2]；中醫診斷標準參照國家中醫藥管理局 《中醫病證診斷療效標準》[3]進行診斷；中醫證候診斷標準(濕熱蘊結型)參照 2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]進行診斷。

1.3 納入及排除標準 納入標準：(1)符合痛風性關節炎西醫診斷標準者；(2)符合痛風性關節炎中醫證候診斷標準者。排除標準：(1)不符合西醫、中醫診斷標準者；(2)患有心、肺、腎等系統嚴重功能不全或影響其生存的重大疾病者，合并基礎疾病多，病情復雜者；(3)繼發于其他疾病的繼發性痛風患者；(4)對本研究中的某些藥物過敏者。

1.4 治療方法 兩組患者除了根據病情需要酌情采用非甾類消炎藥等常規治療以外，內治組患者內服中藥，內外合治組患者在內服中藥的基礎上加用芙蓉膏外敷。芙蓉膏用法：將芙蓉膏均勻敷于靶關節處，厚度4 mm左右(外敷范圍超過病變范圍，若有皮膚破潰處，外敷時予以避開)，然后用紗布外敷并固定，6～8小時/次，1 次/天。

1.5 資料收集方法 應用安徽省中醫院信息中心自主研發的數據挖掘系統。本系統軟件架構采用B/S模式，軟件開發環境為VisualStudio.NET，數據庫軟件使用SQL Server。采集住院患者的一般資料(姓名、性別、年齡、發病季節)、主訴、現病史、刻下癥、既往史、家族史、中醫望聞問切、病程、用藥及實驗室結果等信息，建立“安徽省中醫院風濕科數據中心”。采用SPSS 22.0和SPSS Modeler 14.2軟件Aprior 模塊分析中藥、芙蓉膏與實驗室指標變化的關系。

1.6 數據挖掘

1.6.1 數據挖掘的數據預處理 求治療前后UA、C3、C4、IgA、IgM、IgG、ESR、hs-CRP、α1-AGP、SOD的差值，其中UA、C3、C4、IgA、IgM、IgG、ESR、hs-CRP、α1-AGP定義下降取值定為“1”，不變或上升取值定為“0”。SOD定義上升取值定為“1”，不變或下降取值定為“0”。使用頻率最高的前10味中藥“有”取值定為“T”，“無”取值定為“F”。包括補充缺失數據，剔除錯誤數據去除頻次<5的中藥。

1.6.2 數據挖掘 (1)描述性分析：將資料按以上數據處理規定輸入Excel表中，建立數據庫。(2)關聯規則分析：采用SPSS 22.0和SPSS Modeler 14.2軟件Aprior 模塊分析中藥、芙蓉膏與實驗室指標變化的關系。Aprior算法現已成為數據挖掘中簡單關聯規則技術的核心算法[5]。置信度和支持度是關聯規則的兩個重要概念。一個關聯規則的覆蓋量是關聯規則能夠正確預測的實例數量，稱為支持度。正確率常稱為置信度，是將正確預測的實例數量表示為它在關聯規則應用所涉及的全部實例中占據的比例[6]。本研究將關聯規則置信度設為70%，支持度設為20%。

1.7 分組方法 根據關聯規則所得結果，服用中藥治療病例資料按某種(些)藥再分組，某種(些)藥物對實驗指標存在關聯。

1.8 統計學處理 采用SPSS 22.0進行統計分析，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般情況 330例急性痛風性關節炎濕熱蘊結型患者，其中單純中藥組(以下簡稱內治組)54例(16.4%)，其中男性52例，女性2例，平均年齡(51.39±13.35)歲，住院天數(17.62±10.43)d；芙蓉膏外敷配合中藥組(內外合治組)276例(83.6%)，其中男性259例，女性17例，平均年齡(52.30±14.13)歲，住院天數(14.63±8.68)d。

2.2 中藥使用情況 330例患者共涉及300余味中藥。通過數據分析可知，治療痛風性關節炎的常用藥物一般分為四大類：清熱解毒藥、健脾利濕藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥。再根據每類藥物使用頻次前5位提取，列出其使用頻次、頻率、性味、歸經。見表1。

表1 內外合治組中藥使用情況

2.3 兩組患者實驗室指標變化情況 內治組、內外合治組患者的血尿酸、免疫指標(C3、C4、IgA、IgM、IgG)、炎癥指標(ESR、hs-CRP、AGP)、氧化指標(SOD)治療前后變化見表2。2.4 芙蓉膏配合中藥與實驗室指標的關聯分析 關聯規則設定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經Aprior模塊分析，分別在健脾利濕、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥中選擇含有芙蓉膏的藥對，提取與各項指標置信度、支持度較高的作為最后結果，發現芙蓉膏與健脾利濕藥配伍UA、C3、C4、IgG、 IgM下降及及SOD上升關聯，與活血藥配伍與IgA下降關聯，與祛風除濕藥配伍與α1-AGP下降關聯，與清熱解毒藥配伍與ESR、CRP下降相關聯。見表3。

3 討論

痛風是一種由于單鈉尿酸鹽晶體與組織微環境相互作用導致反復發作的急性炎性反應。隨著基因分子生物學與免疫學的發展，機體內炎癥、免疫反應(尤其是天然免疫)與痛風有著緊密的關聯，炎性細胞因子、抗原、免疫球蛋白和各類受體等已成為痛風發病機制的關鍵因子[5-7]。ESR和CRP常用于評價風濕性疾病活動性，α1-AGP 是一種急性時相蛋白，在一些炎癥性和自身免疫性疾病中，常有較大的變化。疾病活動時ESR、hs-CRP、α1-AGP 等炎癥指標，IgG、IgA、IgM、C3、C4 等免疫學指標均有不同程度的升高[8]。由表2可以看出，芙蓉膏聯合中藥治療急性痛風性關節炎可降低UA、炎癥、免疫等指標。

同時，由表3可以看出，在關聯規則設定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經Aprior模塊分析，發現芙蓉膏與健脾利濕藥配伍UA、C3、C4、IgG、 IgM下降及及SOD上升關聯，與活血藥配伍與IgA下降關聯，與祛風除濕藥配伍與α1-AGP下降關聯，與清熱解毒藥配伍與ESR、CRP下降相關聯，再次體現了我院治療急性痛風性關節炎的健脾單元綜合療法。芙蓉膏外敷配合中藥，局部用藥與整體用藥相結合，可使藥物直達病所，快速緩解癥狀，提高療效，又可減少口服藥物的使用，保護脾胃功能，同樣可達到健脾的作用[9-10]。臨床研究[11-14]表明，采用芙蓉膏配合中藥復方治療急性痛風性關節炎有更好地療效，且安全性好。

本研究通過數據挖掘和關聯分析研究可以看出，芙蓉膏外敷聯合中藥可改善急性期痛風性關節炎患者臨床癥狀、實驗室指標，縮短住院時間。

表2 兩組患者實驗室指標變化情況

注：t1值、P1值為同組內治療前后比較結果；t2值、P2值為兩組治療前后的差值比較結果

表3 芙蓉膏與中藥配伍后與免疫、炎癥指標及SOD的關聯分析

[1] 尹磊,林麗雅,李學峰.急性痛風性關節炎中西醫治療研究進展[J].河北醫藥,2017,39(5):751-756.

[2] 葛均波,徐永健.內科學[M].北京：人民衛生出版社，2013：857-858.

[3] 國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[S].南京:南京大學出版社,1994:204.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京:中國醫藥科技出版社,2002:179-183.

[5] 李巧鳳,梅艷,呂春花，等.痛風性關節炎25例的高頻超聲表現[J].中國臨床保健雜志,2015,18(3):318-319.

[6] 張劍勇,肖敏,張薇.痛風免疫遺傳學機制研究進展[J].風濕病與關節炎，2016,5(10):74-80.

[7] 宋倩,劉健,忻凌，等.痛風性關節炎患者超氧化物歧化酶的變化及關聯規則挖掘[J].中國臨床保健雜志,2017,20(1):77-80.

[8] 宋倩,劉健,忻凌,等.基于關聯規則挖掘痛風性關節炎中醫內外合治對患者免疫、炎癥等指標的影響[J].風濕病與關節炎，2017,20(1):9-13.

[9] 宋惠.痛風丸防治原發性痛風性關節炎的臨床研究[D].山東：山東中醫藥大學,2010.

[10] 曠惠桃.中醫藥治療痛風研究概述[J].湖南中醫雜志,2005,21(2)：79-80.

[11] 王桂珍,劉健,黃傳兵,等.中藥內外合治濕熱痹阻型膝骨關節炎臨床療效觀察[J].安徽醫藥,2015,19(8)：1581-1584.

[12] 張琦,于慶生,潘晉方,等.名老中醫經驗方芙蓉膏體外抗炎作用實驗研究[J].安徽醫學,2011,32(11):1904-1906.

[13] 范海霞,劉健,黃傳兵,等.中西醫結合治療急性痛風性關節炎臨床療效觀察[J].世界中西醫結合雜志,2016,11(7):987-989.

[14] 縱瑞凱,劉健,黃傳兵,等.黃芩清熱除痹膠囊配合外敷治療急性痛風性關節炎的臨床觀察[J].陜西中醫,2016,37(9):1187-1189.

StudyonclinicaldataminingandassociationrulesinthetreatmentofactivegoutyarthritiswithFurongointmentcombinedwithtraditionalChinesemedicine

SongQian*,LiuJian,XinLing,HeLiyun,ZhouQiao,HuangDan,GuoJinchen

(*AnhuiUniversityofTraditionalChineseMedicineGraduateSchool,Hefei230038,China)Correspondingauthor:LiuJian,Email:liujianahzy@126.com

ObjectiveTo analyze the immune effects,inflammation and oxidative index in the treatment of active gouty arthritis in patients with Furong ointment combined with traditional Chinese medicine using the technology of clinical data mining and association rules and provide the basis for the optimization of treatment.MethodsThe acute gouty arthritis of damp heat accumulation type in the data acquisition system of the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University were collected and sorted.SPSS22.0,SPSS Modeler 14.2 and Aprior software module were used to analyze the relationship of traditional Chinese medicine,Furong ointment and changes of laboratory indexes.ResultsThe length of stay of the patients in the lotus paste group was smaller than that of the traditional Chinese medicine group.The immune indexes of complement C3 group after treatment;inflammatory markers hs-CRP,1-AGP;UA were lower,the difference was statistically significant (P<0.05);Combined internal and external treatment group of immune function in patients with C3,C4,IgA;ESR hs-CRP,a marker of inflammation,1-AGP;UA were lower,the difference was statistically significant (P<0.05).Combined internal and external treatment group′s ESR,hs-CRP,alpha 1-AGP,UA compared with the traditional internal group were improved more significantly,the difference was statistically significant (P<0.05).The use of traditional Chinese medicine and more concentrated in the spleen dampness,detoxification,blood stasis,Qufengchushi four categories,each one of the top five frequency of use of traditional Chinese medicine 20 flavor;(4) set the minimum confidence as 70% in association rules,the minimum support for 20%.Aprior module analysis found Furong ointment and compatibility of spleen dampness medicine UA,C3,C4,IgG,IgM and SOD decreased and increased,associated with the IgA compatibility with blood activating drugs associated with decreased drug compatibility with alpha Qufengchushi 1-AGP and ESR decreased,and the compatibility of drug detoxification,CRP decline is associated.ConclusionApplication of Furong ointment combined with traditional Chinese medicine can improve the activity of patients with gouty arthritis clinical symptoms,laboratory indicators,shorten the hospitalization time.

Arthritis,gouty；Data mining；Drugs,chinese herbal

R593.21

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.05.014

2017-06-19)

安徽省科技攻關項目(1604a0802085)；中醫藥行業科研專項(201307001)；2016年中央引導地方科技發展專項[財教〔2016〕1188]；現代中醫內科應用基礎與開發研究安徽省重點實驗室(財教〔2016〕518)；2015年技術創新服務體系專項[財教〔2015〕1551]

宋倩，碩士在讀，Email:1960583127@qq.com

劉健，主任醫師，教授，博士生導師，Email:liujianahzy@126.com