非髓樣甲狀腺癌遺傳學研究進展

孫嬌 張軼雯

非髓樣甲狀腺癌遺傳學研究進展

孫嬌 張軼雯

非髓樣甲狀腺癌（nonmedullary thyroid cancer，NMTC）是指甲狀腺濾泡上皮細胞起源的甲狀腺癌，其發病率高居不下，一直是流行病學研究的熱點之一。越來越多的研究表明，遺傳因素在NMTC發生中占據重要位置。為尋找NMTC的易感基因，多年來對多個候選基因與NMTC的關聯性進行了分析，由于多種原因沒有成功發現明確的NMTC的易感基因。近年來全基因組關聯分析、全外顯子測序分析等技術開始運用于NMTC遺傳學研究，得到了一些有意義的初步結果，但需進一步明確候選基因與通路在NMTC發生中的作用。這些分析指出稀有變異，而不是常見變異，對NMTC發生起了主要貢獻。文章對NMTC的遺傳學研究最新進展做了綜述。

非髓樣甲狀腺癌，遺傳分析，易感基因

非髓樣甲狀腺癌（nonmedullary thyroid cancer，NMTC）是指起源于甲狀腺上皮濾泡細胞的內分泌惡性腫瘤，包括乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC）和未分化癌（ATC），是近年來發病率增長最快的惡性腫瘤。自1955年Robinson和Orr首次報道了一對同卵孿生子患非髓樣甲狀腺癌的病例以來，越來越多的家族性甲狀腺癌病例報道出現，并可明確排除輻射和已知的家族性腫瘤綜合征，這些研究表明NMTC具有一定的遺傳基礎[1]。本文對NMTC遺傳學研究的最新進展做一綜述。

1 家族性非髓樣甲狀腺癌（familial nonmedullary thyroid cancer，FNMTC）

家族性非髓樣甲狀腺癌是指家族一級親屬中有2例或2例以上非髓樣甲狀腺癌患者，并排除家族性腫瘤綜合征及甲狀腺癌危險因素暴露史。

1.1 家族性腫瘤綜合征致病基因研究

FNMTC的遺傳形式是常染色體顯性遺傳并伴有不完全顯性遺傳，一般單獨發病，極少數合并家族性腫瘤綜合征或其他罕見病征發生（表1）。此外，McCune Albright綜合征、Pentz-Jeghers綜合征以及Ataxia-Teleangiectasia綜合征合并NMTC也偶有報道，但是其關聯性還缺乏進一步的確認。

1.2 FNMTC候選致病基因研究

除合并NMTC的家族性腫瘤綜合征外，對于單獨發病的FNMTC的遺傳性知之甚少。FNMTC研究的關鍵在于研究對象家系的選擇。有研究顯示，如果家族一級親屬中只有2例非髓樣癌患者，則此家族62%～69%可能為散發性非髓樣甲狀腺癌（SNMTC）；但若一級親屬中有3個或3個以上患者，此家族的遺傳性概率高達94%[2]。

最早鑒定的候選基因為MNG1（14q32），但目前發現它更可能和多發性甲狀腺囊腫有關[3]。隨后法國一家系研究發現TCO（19q13.2）是FNMTC的一個易感基因[4]，這個假設后來在一些其它家系研究中得到證實。fPTC/PRN（1q21）是在美國一家族中發現的，但是至今仍只有一項新家系研究支持，說明它可能是一個罕見的FNMTC易感基因[5]。NMTC1（2q21）和FNMTC的關聯性已有3個不同家系研究支持[6]。FTEN（8p23.1-p22），只在一項家系研究中被證實，缺乏可重復性[7]。

隨著研究的深入，更多的FNMTC可能易感基因逐漸浮現。He H等人在研究一個FNMTC家系時發現一個甲狀腺球蛋白（TG）非編碼RNA基因可能是甲狀腺癌的一個候選易感基因[8]。2013年一項多家系研究發現了SRGAP1（12q14）兩個剪接變體（Q149H，R617C）和PTC的關聯有統計學意義[9]。同年另一項大家系研究則發現位于4q32區域的POU2F1和YY1轉錄因子可能是比較罕見的NMTC易感基因[10]。2015年Gara SK等人在美國一家系中發現HABP2蛋白Gly534E突變與家族性甲狀腺癌發生密切相關[11]，但也有不同家系的研究提出了反對意見[12]。

表 1 家族性腫瘤綜合征致病基因

除上述基因外，還有一些microRNAs、端粒-端粒酶復合體的研究，但多數研究并未在其他家系中得到驗證。因此，我們需要更多不同人群的數據才能確定以上因素是否是FNMTC的易感病因。

2 散發性非髓樣甲狀腺癌（sporadic nonmedullary thyroid cancer，SNMTC ）

2.1 全基因組關聯研究（Genome-wide association study，GWAS）

GWAS利用高通量基因芯片技術，對全基因組范圍內的單核苷酸多態性（SNP）和拷貝數（CNV）進行總體關聯分析，適用于復雜疾病相關聯的疾病研究。近年來，GWAS成為發現甲狀腺癌新易感基因的重要方法之一。Nagy和Ringel[13]總結了2014年前發表的5篇關于甲狀腺癌的GWAS研究，包含數十個SNPS，其中9q22、14q13、2q35、8p12有重復性研究。這些SNPs定位的染色體位置集中于和甲狀腺功能相關區域，如甲狀腺轉錄因子1（FOXE1）。

除上述基因外，Figlioli[14]發現位于GALNTL4的11p15.3（rs7935113）和FOXA2的20p11（rs1203952）兩個位點和DTC有密切關聯。同時一項在西班牙人群中開展的研究發現位于FOXE1附近的兩個9q22SNP位點（rs7028661、rs7037324）與甲狀腺癌的發生有關[15]。雖然WDR11的10q26.12（rs2997312、rs1254176、rs10788123）和HTR1B的6q14.1（rs4075570）未達到GWAS顯著性水平（P＜10-7），但也提示了值得關注的新甲狀腺癌易感基因。

2.2 全外顯子測序分析

雖然目前GWAS已經分析并鑒定了不少甲狀腺癌致病基因，但隨著分析的逐漸深入，諸多問題逐漸浮出水面。進行GWAS的前提是研究數據模型符合“常見疾病-常見變異”假說，該假說對很多稀有突變并不敏感，且分析結果重復性差，易出現假陽性、假陰性。而在新一代測序技術基礎上發展起來的全外顯子測序（exome sequencing）方法可以解決上述問題。

全基因組外顯子測序是利用序列捕獲技術將全基因組外顯子區域DNA捕捉并富集后進行高通量測序的基因組分析方法。Demeure[16]等人在2014年首次利用NMTC全外顯子分析發現了一個新變異——EML4-ALK融合基因。隨后SRRM2[17]、SEC23B[18]、 PARP4、lncRNA GAS8-AS1、LPAR4以及TG[19-20]也陸續被發現。外顯子測序能夠發現常見變異和稀有變異，但也存在一些問題。其一，測序的對象是基因的編碼區，而在人的基因組中，編碼蛋白的序列占全部序列的5%不到，非編碼序列的調控功能正受到越來越多的關注。其二，全外顯子測序結果的分析目前處于開始階段，沒有完善的數據處理軟件對測序結果進行深度挖掘。

3 結語

近年來對NMTC遺傳學的研究越來越多，但是其遺傳因素仍未明確，特別是SNMTC。GWAS研究結果重復性不高表明NMTC更可能是稀有基因變異參與的疾病。最新發展的全外顯子測序只能發現編碼基因的變異，不包括非編碼RNA。此外，FNMTC研究對象通常都是一個或者幾個家系，但GWAS和全外顯子測序只是針對某個地區甚至某幾個患者，這對評估整個龐大的NMTC群體來說尚缺乏說服力。因此，NMTC易感基因的確認還需要基于更大人群的數據分析，同時需要結合在細胞和模式動物中研究該基因的功能，特別是建立該基因在甲狀腺癌的發生與發展中的作用。

[1] Park YJ，Ahn HY，Choi HS，et al. The long-term outcomes of the second generation of familial nonmewdullary thyroid carcinoma are more aggressive than sporadic cases[J]. Thyroid，2012，22（4）：356-362.

[2] Charkes ND. On the prevalence of familial nonmedullary thyroid cancer in multiply affected kindreds[J]. Thyroid，2006，16（2）：181-186.

[3] Bignell GR，Canzian F，Shayeghi M，et al. Familial nontoxic multinodular thyroid goiter locus maps to chromosome 14q but does not account for familial nonmedullary thyroid cancer[J]. Am J Hum Genet，1997，61（5）：1123-1130.

[4] Canzian F，Amati P，Harach HR，et al. A gene predisposing to familial thyroid tumors with cell oxyphilia maps to chromosome 19p13.2[J]. Am J Hum Genet，1998，63（6）：1743-1748.

[5] Malchoff CD，Sarfarazi M，Tendler B，et al. Papillary thyroid carcinoma associated with papillary renal neoplasia：genetic linkage analysis of a distinct heritable tumor syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab，2000，85（5）：1758-1764.

[6] Cavaco BM，Batista PF，Martins C，et al. Familial non-medullary thyroid carcinoma（FNMTC）：analysis of fPTC/PRN，NMTC1，MNG1 and TCO susceptibility loci and identification of somatic BRAF and RAS mutations[J]. Endocr Relat Cancer，2008，15（1）：207-215.

[7] Cavaco BM，Batista PF，Sobrinho LG，et al. Mapping a newfamilial thyroid epithelial neoplasia susceptibility locus to chromosome 8p23.1-p22 by high-density single-nucleotide polymorphism genome-wide linkage analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab，2008，85（5）：1758.

[8] He H，Nagy R，Liyanarachchi S，H Jiao，et al. A susceptibility locus for papillary thyroid carcinoma on chromosome 8q24[J]. Cancer Res，2009，69（2）：625-631.

[8] He H，Bronisz A，Liyanarachchi S，et al. SRGAP1 is a candidate gene for papillary thyroid carcinoma susceptibility[J]. J Clin Endocrinol Metab，2013，98（5）：E973-980.

[10] He H，Li W，Wu D，et al. Ultra-rare mutation in long-range enhancer predisposes to thyroid carcinoma with high penetrance[J]. PLoS One，2013，8（5）：e61920.

[11] Gara SK，Jia L，Merino MJ，et al. Germline HABP2 Mutation Causing Familial Nonmedullary Thyroid Cancer[J]. N Engl J Med，2015，373（5）：448-455.

[12] Bohórquez ME，Estrada AP，Stultz J，et al. The HABP2 G534E polymorphism does not increase nonmedullary thyroid cancer risk in Hispanics[J]. Endocr Connect，2016，5（3）：123-127.

[13] Nagy R，Ringel MD. Genetic predisposition for nonmedullary thyroid cancer[J]. Horm Cancer，2015，6（1）：13-20.

[14] Figlioli G，Chen B，Elisei R，et al. Novel genetic variants in differentiated thyroid cancer and assessment of the cumulative risk[J]. Sci Rep，2015，6（1）：13-20.

[15] M Veronika，C Raquel，IP Luc í a，et al. Thyroid cancer GWAS identifies 10q26.12 and 6q14.1 as novel susceptibility loci and reveals genetic heterogeneity among populations[J]. Int J Cancer，2015，137（8）：1870-1878.

[16] Demeure MJ，Aziz M，Rosenberg R，et al. Whole-genome sequencing of an aggressive BRAF wild-type papillary thyroid cancer identified EML4-ALK translocation as a therapeutic target[J]. World J Surg，2014，38（6）：1296-1305.

[17] Tomsic J，He H，Akagi K，et al. A germline mutation in SRRM2，a splicing factor gene，is implicated in papillary thyroid carcinoma predisposition[J]. Sci Rep，2015，2（5）：10566.

[18] Yehia L，Niazi F，Ni Y，et al. Germline Heterozygous Variants in SEC23B Are Associated with Cowden Syndrome and Enriched in Apparently Sporadic Thyroid Cancer[J]. Am J Hum Genet，2015，97（5）：661-676.

[19] Pan W，Zhou L，Ge M，et al. Whole exome sequencing identifies lncRNA GAS8-AS1 and LPAR4 as novel papillary thyroid carcinoma driver alternations[J]. Hum Mol Genet，2016，97（5）：661.

[20] Siraj AK，Masoodi T，Bu R，et al. Genomic Profiling of Thyroid Cancer Reveals a Role for Thyroglobulin in Metastasis[J]. Am J Hum Genet，2016，98（6）：1170-1180.

Progress in the Genetics of Nonmedullary Thyroid Cancer

SUN Jiao ZHANG Yiwen Department of Pharmacy, Zhejiang ProvincialCancer Hospital, Hangzhou Zhejiang 310022, China

Nonmedullary thyroid cancer (NMTC) is def i ned as the thyroid follicular epithelial cells-derived tumour. NMTC is rapidly increasing in incidence. A large mount of studies have shown that genetics play an important role in the pathogenesis of NMTC. For finding susceptibility genes, the associations between many candidate genes and NMTC have been explored. However, no susceptibility gene has been identif i ed because of the complexity and heterogeneous of NMTC. Recently, advanced genetic and genomic technology (genomic-wide association and wholeexome sequencing) have been introduced into the studying the genetics of NMTC, which requiring further investigation. All genetic studies suggest that it might be rare variants, but not common variants, contribute the pathogenesis of NMTC. This review will brief l y discuss the update progress in the predisposition of nonmedullary thyroid cancer.

nonmedullary thyroid cancer; genetic predisposition; susceptibility gene

R736

A

1674-9316（2017）19-0076-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2017.19.038

浙江省腫瘤醫院藥劑科，浙江 杭州 310022

張軼雯