免疫療法治療癌癥曙光初現個性定制抗癌疫苗讓腫瘤玩完？

◎本刊主筆 季天也

免疫療法治療癌癥曙光初現個性定制抗癌疫苗讓腫瘤玩完？

◎本刊主筆 季天也

前不久，美國波士頓達納-法伯癌癥研究所和德國緬因茲大學的兩支科研團隊，在英國《自然》雜志上發表了其重要研究成果：針對腫瘤突變定制的個性化疫苗，在惡性黑色素瘤患者治療中獲得巨大成功，超過半數志愿患者的腫瘤消失。這是抗癌疫苗首次在臨床試驗中取得成功。這個成果是否意味著人們迎來了攻克癌癥的曙光？打疫苗等免疫療法在如今的抗癌戰役中，占據什么樣的地位呢？

打疫苗后腫瘤消失了

所謂“抗癌疫苗”，是指癌癥發生后，用該疫苗激活人的免疫系統來攻擊癌細胞，控制癌細胞的生長，或者殺死癌細胞，防止復發。但是由于人類基因的多樣性，每個癌癥患者的基因突變情況都可能有差異，研究個體化抗癌疫苗就成為攻克癌癥的突破點之一。

美國波士頓達納·法伯癌癥研究所，對招募來的10位高危黑色素瘤術后患者進行了全基因組測序，比較每位患者的癌細胞和正常細胞，確定各自的基因突變情況。然后，他們用生物技術為每位患者制作了多達20種腫瘤新抗原的個體化癌癥疫苗，最終有6位患者接受了完整的治療。其中4例患者的腫瘤完全消失，且32個月無復發；另有兩例已發生肺轉移的患者出現了復發情況，但經4個療程的藥物輔助治療后，腫瘤也完全消失了。

而德國美因茨約翰尼斯·古騰堡大學醫學中心，則招募了13位晚期黑色素瘤患者，進行全基因組測序后，有針對性地制作以RNA為基礎的個體化抗癌疫苗。試驗結果顯示，所有患者均耐受良好，未發生嚴重的不良反應，疫苗增強了所有患者對抗體內特定腫瘤抗原的免疫力。其中8位患者在23個月內無復發狀況，另外5位患者接種疫苗時腫瘤已經擴散，但其中一位26個月無復發，還有一位在輔助治療后腫瘤完全消失。

這兩組團隊的研究成果，可以說是抗癌疫苗首次在臨床試驗中取得成功！

疫苗是經過減低毒性或滅活處理的病原微生物（如細菌、病毒等）。它注射進人體后，一般既不會致病，又能刺激免疫系統作出反應，分泌出專門針對這種病原體的抗體，并把這種病原體的特征留檔保存（即記憶）一段時間。這項研究的思路就是找出并且在體外擴增這種異常蛋白（抗原），然后用它來刺激機體免疫功能針對腫瘤發揮作用。

為了創建個體化疫苗，研究人員對每位患者的腫瘤細胞和健康細胞的DNA都要進行測序，以鑒定出腫瘤特異性突變，并確定相關的異常蛋白。然后，他們使用一種算法來分析和預測哪些異常蛋白可以更好地與一種叫MHC（組織相容性復合體）的物質結合。因為MHC在免疫應答過程中參與抗原的識別和信息傳達，如果發現入侵抗原，就要上報給免疫系統知道。如果T淋巴細胞能識別出與MHC結合的抗原，它們就會攻擊含有這種抗原的任何細胞，從而達到殺傷腫瘤的目的。這種疫苗由于是給已經得了癌癥的人使用，因此屬于治療性疫苗。

除此之外，宮頸癌和肝癌還有各自的預防性疫苗。不過它們針對的并非是腫瘤細胞，而是分別引發這兩種癌癥的人乳頭瘤病毒（HPV）與乙肝病毒（HBV）。疫苗預防了病毒，也就預防了相應的癌癥。

比化療放療歷史更悠久

用抗癌疫苗治療腫瘤，是癌癥免疫療法的一種，也可稱為“生物療法”“細胞療法”等，本質上就是激發自身免疫系統來清除體內腫瘤細胞的手段。其實，癌癥免疫療法是個起源比化療和放療還要早的癌癥治療方向。19世紀90年代，美國醫生威廉姆·科萊發現，某些癌癥患者雖然在手術之后出現意外的病菌感染，但治療效果看起來似乎要好于未受感染的其他患者。他認為這是病菌感染激發了患者的免疫系統，從而增強了對腫瘤的殺傷力。

美國醫生威廉姆·科萊（中）發現，意外的病菌感染會激發患者的免疫系統，從而增強對腫瘤的殺傷力。

當下，已可用機器生產個性化定制癌癥疫苗。

于是，科萊先把有致病活性的病菌注入患者體內，結果造成致命的感染，后來就改用消滅了活性的病菌。他發表大量的病例報告稱，很多患者的腫瘤都“奇跡般”消失了。但由于他的療法可重復性很差，有效病例都是科萊自己的病人，缺乏大樣本和隨機對照實驗，這種療法一直沒有得到業界的認同。后來，手術、化療和放療的不斷進步，免疫療法就漸漸被無視了，直到上世紀80年代，人們對免疫系統的認知進一步深入才得以復出。

研究個體化抗癌疫苗成為攻克癌癥的突破點之一

腫瘤細胞是“叛變”的細胞

人體免疫系統工作流程是這樣的：先是病原體的外部特征（抗原）被免疫系統“傳感器”識別，把入侵者的信息情報反饋給骨髓，提醒其中的干細胞加強免疫細胞的生產。之后，釋放出的免疫細胞根據“傳感器”捕捉到的特征，找到并攻擊病原體。

腫瘤基因組含大量的基因突變，惡性程度越高，突變越多。大量的基因突變必然會導致腫瘤細胞表面出現突變的蛋白質。它們對于人體免疫系統來說，就是抗原，理應像外來病原微生物入侵一樣遭到阻擊。然而，由于腫瘤細胞都是“叛變”的人體正常細胞，和正常細胞很相似，不像大多數外來病原體直接貼著“敵人”的標簽，讓免疫系統的傳感器不容易識別出來；有些腫瘤細胞比較狡猾，善于偽裝，比如利用機體內專門用于防誤傷的免疫抑制機制，讓明明已經識別到它們的免疫細胞誤以為是“自己人”而不作為；不同腫瘤細胞被免疫系統識別的難易程度不同，絕大部分“叛徒”都處在免疫系統的監控之下，很快就被認出真面目而消滅了，而少數善于偽裝的精明之流則幸存下來并不斷壯大，造成“免疫選擇”的錯誤。

另外3種免疫療法各有利弊

除了抗癌疫苗，癌癥的免疫療法還包括過繼細胞療法、免疫檢查點阻斷和非特異性免疫激活3種。下面就來一一了解各自的利弊。

過繼細胞療法的方式是抽取患者的血液或者腫瘤細胞，在體外激活和擴增對腫瘤細胞有殺傷力的免疫細胞“軍隊”，最后將其輸回患者體內，相當于讓負責撲殺病原體的T淋巴細胞“軍隊”經過戰前集訓后再參戰。這類療法進展最快的是一種叫做“嵌合抗原受體T細胞”（CAR-T）的技術，主攻急/慢性粒細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤。缺點是只適用于部分血液性腫瘤，對實體瘤癌癥無能為力，而且副作用比較強，包括惡心、高燒、低血壓和呼吸衰竭等炎癥反應，嚴重的甚至致命。

人體有一種免疫抑制機制，可以防止免疫系統殲敵的同時殺傷正常細胞。而腫瘤細胞源于正常細胞，也有可能利用這個機制逃避免疫系統追殺。于是，科學家開發了“免疫檢查點阻斷劑”，來“關閉”免疫抑制機制。但這招屬于“一刀切”策略，保證了不錯放腫瘤細胞的同時，也可能錯殺好細胞，有引發自身免疫病的副作用。

非特異性免疫激活，則是將白細胞介素2（IL-2，一種蛋白質，負責調節淋巴細胞的免疫活性）或干擾素等細胞因子輸入人體，來激活免疫細胞，殺傷癌細胞。目前主要應用于治療惡性黑色素瘤、腎細胞癌與基底細胞癌。這招同樣屬于“一刀切”方案，而且更加簡單粗暴，所以應用范圍偏窄，副作用也較大。

離“精準攻克”還有距離

和手術、化療、放療這三大癌癥常規療法比起來，免疫療法近年來大有逆襲之勢，成為時下最火爆的概念。美國《科學》雜志刊登的“2013年十大科學突破”中，腫瘤免疫治療居首；去年和今年，腫瘤免疫治療又兩度當選美國臨床腫瘤學會評估出的年度首要進展。盡管如此，人們距離攻克癌癥——哪怕是某一種癌癥，仍然遠遠沒到值得“喜大普奔”的程度。

免疫檢查點阻斷劑的工作原理

人乳頭瘤病毒疫苗可預防宮頸癌

腫瘤的異質性讓癌癥診斷和治療無比復雜。腫瘤的形成源自基因突變，而基因的差異導致就算是患上同一種癌癥，每個人的發病機理、惡性程度和治療對策都各不相同。腫瘤組織又有生長快、愛轉移的特點，很多時候即便是最“精準”的治療策略，也難免殺敵又傷己，或者不得不在錯殺“好人”和錯放“壞人”中做出取舍。

另外，抗癌斗爭的經濟成本和時間成本也和患者的生存息息相關。比如這次黑色素瘤的治療，美國和德國的兩個團隊研制個性化疫苗花了3個月左右的時間，這對不少患者來說可能是等不起的。而配制疫苗所需的素材都來自每個患者自身的組織細胞，可謂“私人定制”，推廣起來勢必存在一定經濟阻力。

還要當心的是，國內一些醫療騙子借著腫瘤免疫療法的熱度，抓住晚期患者（及家屬）病急亂投醫的心理，一邊把免疫療法的效果吹上天，一邊把傳統療法的副作用描繪得異常恐怖，以此牟利。國家衛計委明確表示，全球范圍內尚沒有任何類型的腫瘤免疫細胞治療正式上市，在國內也同樣處于臨床研究階段，只能以自愿、免費的方式進行。人類對癌癥和免疫系統的了解目前仍然不夠充分，免疫療法是人們攻克癌癥的一道曙光，但就目前的狀態來看，僅僅是一道曙光，但愿未來能夠艷陽高照。

本欄目責編/葉曉婷 yexiaoting@vip.163.com