羥苯磺酸鈣對急性ST段抬高型心肌梗死急診PCI術(shù)后療效觀察

王江挺 劉小偉 岑鎮(zhèn)波 唐禮江

羥苯磺酸鈣對急性ST段抬高型心肌梗死急診PCI術(shù)后療效觀察

王江挺 劉小偉 岑鎮(zhèn)波 唐禮江

目的 探討急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后應(yīng)用羥苯磺酸鈣的療效。方法 選取2013年10月至2016年10月急診PCI治療的164例STEMI患者，分為兩組，對照組給予指南規(guī)定用藥，研究組在對照組用藥基礎(chǔ)上術(shù)后當日予以羥苯磺酸鈣500mg/次，3次/d，連續(xù)應(yīng)用3個月。對比兩組患者術(shù)后72h內(nèi)肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血清肌鈣蛋白I（c TNI）峰值及其釋放的峰值曲線下面積；術(shù)前及術(shù)后3個月心超檢查結(jié)果；術(shù)后3個月6 min步行試驗（6MWT）結(jié)果；術(shù)前及術(shù)后多個時間點檢測血清N端B型利尿肽前體（NT-p roBNP）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）含量；檢測血液流變學(xué)相關(guān)指標，包括全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)(EDI)和血小板聚集率等。結(jié)果 術(shù)后兩組CK-MB、c TNI峰值及其釋放的峰值曲線下面積無差別。術(shù)后3個月研究組左室舒張末容積（LVEDV）、左室收縮末容積（LVESV）、左室射血分數(shù)（LVEF）、室壁運動計分指數(shù)（WMSI）、6MWT均顯著優(yōu)于對照組。研究組NT-p roBNP、hs-CRP、ET-1顯著低于對照組，而NO含量高于對照組；研究組血液流變學(xué)相關(guān)指標明顯改善。結(jié)論 STEMI患者在PCI術(shù)后應(yīng)用羥苯磺酸鈣雖短時間內(nèi)并不能減少心肌梗死面積，但3個月后能改善心功能。這可能與羥苯磺酸鈣通過改善冠狀動脈內(nèi)皮功能和血液流變學(xué)性能，進而改善冠狀動脈微循環(huán)、抑制STEMI區(qū)域的局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。該藥可作為心肌梗死再灌注治療后的輔助用藥應(yīng)用于臨床。

急性ST段抬高型心肌梗死 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 羥苯磺酸鈣 冠狀動脈微循環(huán)

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of calcium d ob esilate(CD)for p atients with acute ST-seg ment elevation myocard ialinfarction(STEMI)after p ercutaneous coronary intervention(PCI). Methods One hund red and sixty four p atients with STEMIwho und erwentemerg ency PCItreatmentfrom Octob er 2013 to Octob er 2016 were rand omly d ivid ed into two g roup s.The control g roup received the conventional treatment,CD(500mg tid,for 3 months)was g iven to stud y g roup in ad d ition to conventionaltreatments.The serum levels of creatine kinase MB(CK-MB)and trop onin I(TnI)were measured within 72h after op eration.The serum levels of N-terminal p rob rain natriuretic p ep tid e (NT-proBNP),hig h-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP),end othelin-1(ET-1),nitric oxid e(NO)and the hemorheolog y parameters,including whole blood viscosity,plasma viscosity,erythrocyte ag gregation ind ex(EDI)and p lateletag greg ation rate were detected b efore and atvarious time points after op eration.Echocard iog rap hy and 6-minute walk test(6MWT)were p erformed 3 after months after PCI treatment. Results Baseline characteristics were similar b etween two g roups.There was no statistic d ifference in infarctsize exp ressed as the AUC ofCK-MB and TnIb etween two g roups.Leftventricularend-systolic volume(LVESV),leftventricularejection fraction(LVEF),wall motion score index(WMSI),and 6MWT were significantly hig her in the stud y group than those in control group at 3 months p ostop eratively.The levels of NT-p roBNP,hs-CRP and ET-1 in the stud y g roup were sig nificantly lower than those in the control g roup.Besid es,the NO content in stud y was hig her than that in the controlg roup.The hemorheolog y was sig nificantly imp roved in the stud y g roup. Conclusion CD d oes not red uce the infarct size shortly after emerg ency PCI in p atients with STEMI. However,itcan imp rove card iac function later,which may b e related to the imp rovementofcoronary microcirculation b y red ucing the systemic inflammatory resp onse,ameliorating coronary end othelialfunction and hemorheolog icalp rop erties.The d rug can b eused as ad junctive therap y in the treatmentofmyocard ialinfarction after rep erfusion.

【 Key words】 Acute ST-seg ment elevation myocard ialinfarction Percutaneous coronary intervention Calciumd ob esilate Coronary microcirculation

急性心肌梗死（AMI）是臨床常見的急危重癥，冠狀動脈內(nèi)斑塊破裂基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成是引起心肌梗死（MI）的主要原因。盡早開通梗死相關(guān)血管（IRA），減少MI面積是預(yù)防左心室重構(gòu)、減少患者死亡的關(guān)鍵措施。但是盡管已經(jīng)開通了梗死相關(guān)的心外膜血管，梗死區(qū)遠端心肌組織中存在白細胞浸潤、血管收縮、炎癥通路激活、細胞水腫等病理生理改變，引起冠狀動脈微循環(huán)障礙，導(dǎo)致缺血區(qū)血液灌注仍不充分，影響經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）治療效果，最終導(dǎo)致MI面積擴大，影響心功能的恢復(fù)。

羥苯磺酸鈣（calcium dobesilate,CD,商品名：多貝斯）是一種具有改善微循環(huán)、抗氧化、改善血液流變學(xué)等作用的藥物，廣泛應(yīng)用于慢性靜脈功能關(guān)閉不全、糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病的治療[1-2]。前期，有文獻報道CD用于心臟外科手術(shù)前的患者，具有心肌保護效應(yīng)，用于冠狀動脈搭橋患者，具有改善血液流變學(xué)的作用[3]，然而，用于PCI術(shù)后患者其對心功能的影響未見報道。鑒于此，筆者通過前瞻性臨床對比研究，對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在急診PCI術(shù)后應(yīng)用CD，初步了解其對該類患者MI面積、左室早期重構(gòu)及心功能恢復(fù)的影響，并通過冠狀動脈微循環(huán)途徑探討其可能機制，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 經(jīng)患者知情同意及醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，選取浙江醫(yī)院心血管內(nèi)科2013年10月至2016年10月實施急診PCI手術(shù)治療的STEMI患者164例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為CD組（研究組）和對照組，均為82例。兩組患者性別、年齡等基礎(chǔ)資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（詳見表1）。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較[例（%）]

1.2 納入標準 （1）符合2012年全球MI統(tǒng)一定義：①心肌壞死標志物升高大于參考值2倍以上，②心絞痛癥狀持續(xù)時間＞30 mm，③入院后心電圖檢查至少兩個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高＞1 mm、新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯；（2）均經(jīng)急診冠狀動脈造影證實，TIMI血流＜3級，具有明確PCI治療指征；（3）AMI發(fā)生12h以內(nèi)。

1.3 排除標準 （1）合并嚴重的肝腎功能肺部疾病、全身感染的患者；（2）對本研究藥物過敏者；（3）出現(xiàn)機械并發(fā)癥；（4）心源性休克患者；（5）急診PCI術(shù)后罪犯血管TIMI血流＜3級者。

1.4 方法 所有患者術(shù)前均予阿司匹林腸溶片（德國拜耳醫(yī)藥公司產(chǎn)品）300mg嚼服、硫酸氫氯吡格雷片（法國賽諾菲醫(yī)藥公司產(chǎn)品）600mg口服。靜脈注射肝素（上海第一生化藥業(yè)有限公司產(chǎn)品）100U/kg，每延長1h追加1 000U。采用Philips FD20 DSA機完成急診冠狀動脈造影，IRA行球囊低壓預(yù)擴張后，置入藥物支架（DES），所有患者均在恢復(fù)TIMI血流3級后結(jié)束手術(shù)。術(shù)后兩組患者均按照《冠心病診斷和治療指南》要求予以阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、ACEI、β受體阻滯劑等藥物。研究組在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加羥苯磺酸鈣膠囊（西安利君制藥有限責(zé)任公司產(chǎn)品，國藥準字：H20000713）500mg/次，3次/d，連續(xù)3個月。7d內(nèi)研究組死亡1例，對照組死亡2例，兩組術(shù)后均隨訪3個月。另研究組有5例、對照組有7例因個人原因術(shù)后3個月失訪，未能完成相應(yīng)檢查。

1.5 觀察指標

1.5.1 心肌壞死標志物 分別檢測術(shù)后72h內(nèi)多個時間點肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTNI）水平。

1.5.2 心功能評估 采用Philips IE33，分別測定術(shù)前及術(shù)后3個月兩組左心室舒張末容積（LVEDV）、心室收縮末容積（LVESV）、二尖瓣口舒張早期血流速度（E）、舒張晚期血流速度（A）及二尖瓣環(huán)舒張早期峰值血流速度（e’）以計算左室射血分數(shù)（LVEF），測定室壁運動計分指數(shù)（WMSI）；術(shù)后3個月行6min步行試驗（6MWT），并用Borg分級評價患者的呼吸困難和全身疲勞情況（Borg scale）。術(shù)前及術(shù)后1周、4周、3個月檢測N端心房利尿肽前體（NT-proBNP）水平。

1.5.3 血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）測定 術(shù)前及術(shù)后4周抽取肘靜脈血，血清hs-CRP采用日立7170S全自動生化分析儀免疫比濁法測定，檢測試劑由上海申能德賽公司生產(chǎn)（批號：4661/23475）；ET-1采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）方法測定，檢測試劑由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放射免疫研究生產(chǎn)（批號：20090220）；NO采用硝酸還原法檢測，試劑由南京聚力公司提供（批號：20030510）。

1.5.4 血液流變學(xué) 分別測定術(shù)前及術(shù)后2、4周兩組全血黏度（BV）、血漿黏度（PV）、紅細胞變形指數(shù)（EDI）和血小板聚集率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，測得計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心肌壞死標志物比較 根據(jù)入院后72h內(nèi)心肌壞死標志物變化趨勢，通過計算機輔助測定，CKMB曲線下面積研究組較對照組減少約5.0%[（4 823±1 546 ）比（5 076±1 734），P=0.354]，cTNI曲線下面積研究組較對照組減少約4.8%[（4 486±802）比（4 712±1 023 ），P=0.135]（見圖1、2）。

圖1 兩組血清CK-MB水平72h曲線

圖2 兩組血清TNI水平72h曲線

2.2 心功能評估

2.2.1 兩組患者NT-proBNP水平比較見表2。

表2 兩組患者NT-proBNP水平比較（ng/L）

由表2可見，術(shù)前兩組NT-proBNP水平比較，無統(tǒng)計學(xué)差異；術(shù)后1周、4周、3個月兩組NT-proBNP水平比較，均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05或0.01）。

2.2.2 兩組患者心超檢查指標比較 見表3。

由表3可見，術(shù)前兩組心超LVEDV、LVESV、 LVEF、WMSI比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。術(shù)后3個月，兩組LVEDV比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），LVESV、LVEF、WMSI比較，均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05或0.01）。

2.2.3 兩組患者術(shù)后3個月6MWT比較 見表4。

由表4可見，術(shù)后3個月6MWT步行距離比較，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）；術(shù)后3個Borg scale比較，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

2.3 兩組hs-CRP、ET-1、NO水平的比較 見表5。

由表5可見，術(shù)前兩組的血清hs-CRP、ET-1、NO水平比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）；術(shù)后4周兩組的血清hs-CRP水平、ET-1水平、NO水平比較，均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.01）。

2.4 兩組血液流變指標比較 見表6。

表3 兩組患者心超檢查指標比較

表4 兩組患者術(shù)后3個月6MWT比較

表5 兩組患者hs-CRP、ET-1、NO水平的比較

表6 兩組患者血液流變學(xué)指標的比較

由表6可見，術(shù)前兩組的BV、PV、EDI和血小板聚集率比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。術(shù)后2、4周，兩組間BV、PV、紅細胞聚集指數(shù)、血小板聚集率比較，均存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05或0.01）。

3 討論

冠狀動脈微循環(huán)障礙的存在是AMI患者PCI術(shù)后心功能恢復(fù)欠佳、預(yù)后不良的主要原因之一。其發(fā)病機制涉及很多因素，最主要的是炎癥激活、內(nèi)皮損傷以及功能失調(diào)導(dǎo)致冠狀動脈微血管栓塞。在本研究中由于樣本量較小，兩組間在MACE事件上無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，研究組患者心肌損傷標志物曲線下面積較對照組雖然有減少趨勢但無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與急性期兩組間PCI效果相似，而CD未術(shù)前應(yīng)用且該藥起效較慢有關(guān)；也可能與心肌損傷標志物曲線下面積對MI面積判斷的靈敏度、特異度不強，不能很好的發(fā)現(xiàn)兩組之間的差異有關(guān)。心肌核素成像檢查、MRI檢查或許能彌補這個缺陷。而血清hs-CRP、NT-proBNP等生化指標、心超檢查及6MWT均發(fā)現(xiàn)研究組心功能恢復(fù)較好，可能與研究組炎癥反應(yīng)受到抑制、冠狀動脈微循環(huán)改善有關(guān)。

CRP由肝細胞合成，當機體發(fā)生急慢性炎癥如損傷、感染時，血液中濃度升高，其主要作用是增強巨噬細胞的功能，參與炎癥反應(yīng)。急診PCI后，MI再灌注區(qū)域存在局部急性炎癥反應(yīng)。hs-CRP的濃度與患者病情嚴重程度相關(guān)，可作為臨床冠心病病情嚴重程度的參考指標。越來越多的證據(jù)表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血液中hs-CRP含量較高，同時冠狀動脈血流儲備（CFR）較低，此類患者發(fā)生冠狀動脈微血管型心絞痛比例較高[4]。另外有研究表明血液中高水平的hs-CRP與冠狀動脈微血管型心絞痛密切相關(guān)，提示炎癥在介導(dǎo)冠狀動脈微循環(huán)障礙中具有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組術(shù)后4周hs-CRP水平均較對照組有顯著下降，由此推測CD具有抑制STEMI區(qū)域的局部炎癥反應(yīng)的功能。

ET-1由血管內(nèi)皮細胞釋放并具有強有力血管收縮作用，在冠狀動脈系統(tǒng)直徑＜100μm的阻力血管對ET-1尤為敏感。與之相對應(yīng)，內(nèi)皮依賴的NO具有介導(dǎo)冠狀動脈舒張的作用。NO能抑制血管內(nèi)皮細胞釋放ET-1；而持續(xù)升高的ET-1能導(dǎo)致內(nèi)皮系統(tǒng)（包括受體、酶等）分子重塑，增加血管壁氧化應(yīng)激，通過增加p38MAPK激酶介導(dǎo)的過氧化物和激活ETA受體破壞NO介導(dǎo)的冠狀動脈舒張，進而導(dǎo)致冠狀動脈功能失調(diào)[5]。已有證據(jù)表明，升高的ET-1加劇心肌缺血，并預(yù)示患者較差的預(yù)后。在本研究中，研究組血液中ET-1含量較對照組明顯降低；這與之前報道相符，即糖尿病視網(wǎng)膜病變患者經(jīng)CD治療后，患者血清ET-1水平也有明顯下降[6]。本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CD治療后，患者血液中NO含量也明顯升高；提示CD通過增加NO并同時減少ET-1含量，具有改善血管內(nèi)皮細胞功能的作用，進而改善了心肌梗死發(fā)生后的冠狀動脈微循環(huán)。

除此之外，AMI患者紅細胞攜氧能力下降，紅細胞高度聚集，同時BV及PV升高，紅細胞及血小板的黏附率增加。在外周動脈阻塞性病變中，PV和BV的升高增加了血流的阻力，從而加重組織缺氧。Besirli K等報道CD能改善體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋患者術(shù)后的EDI，而PV和BV較對照組沒有改變[7]；本研究發(fā)現(xiàn)，研究組的BV及PV較對照組有明顯下降，EDI則較對照組明顯改善。研究結(jié)果的差別可能在于冠狀動脈搭橋患者經(jīng)歷體外循環(huán)所必需的血液破壞，而本研究組的患者沒有經(jīng)歷這一過程。BV和PV的下降有利于減小血流的阻力，而EDI的改善有利于紅細胞穿過營養(yǎng)血管向組織供氧。這些都有利于改善心肌梗死后冠狀動脈的微循環(huán)。

綜上所述，我們的研究表明，STMI患者行急診PCI術(shù)后應(yīng)用CD能有效降低全身炎癥反應(yīng)、改善冠狀動脈內(nèi)皮性能和血液流變學(xué)性能的作用，最終改善冠狀動脈微循環(huán)，從而改善PCI術(shù)后心功能，值得推廣。但是，本研究樣本量相對偏少，有待更大樣本、前瞻、隨機研究加以證實。

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Efficacy of calcium dobesilate for patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction after emergency PCI

WANG Jiangting,LIU Xiaowei,CEN Zhenbo,et al.Department of Cardiovascular,Cixi Hospital affiliated to Wenzhou Medical University，Wenzhou 315300,China

2017-02-15）

（本文編輯：沈昱平）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2017-282

浙江省重大科技專項計劃項目（2012C13018-1）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目（2015128660）

315300 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬慈溪醫(yī)院心內(nèi)科（王江挺、岑鎮(zhèn)波）；溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（唐禮江，現(xiàn)在浙江醫(yī)院心內(nèi)科工作）；浙江醫(yī)院心內(nèi)科（劉小偉）

唐禮江，E-mail：taizhoutang@hotmail.com