高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病及頸動脈粥樣硬化的關系研究

朱娜 葉樺

高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病及頸動脈粥樣硬化的關系研究

朱娜 葉樺

目的 探討高尿酸血癥（HUA）與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及頸動脈粥樣硬化（CAS）的關系。方法 統計2 806例健康體檢人群NAFLD、HUA的檢出率。根據肝臟超聲檢查結果將入選對象分為NAFLD組和非脂肪肝組，觀察兩組的血尿酸水平及CAS情況，NAFLD組中不同尿酸水平患者頸動脈內膜情況。結果 NAFLD檢出率為30.54%（857/2 806），HUA檢出率為28.62%（803/2 806），兩者男、女性檢出率比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。30歲后各年齡段高尿酸水平人群的NAFLD檢出率均明顯高于正常尿酸人群（均P＜0.05）。NAFLD組HUA檢出率（42.82%）、頸動脈內膜斑塊檢出率（20.19%）、頸動脈內膜增厚檢出率（18.32%）均明顯高于非脂肪肝組（22.37%、11.39%、13.03%）（均P＜0.05），而NAFLD組中HUA者的頸動脈斑塊檢出率（24.25%）、頸動脈內膜增厚檢出率（22.07%）均高于正常尿酸者（17.14%、15.51%）（均P＜0.05）。相關性分析顯示，尿酸與BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均呈正相關（均P＜0.05），與HDL-C呈負相關（P＜0.05），尿酸為NAFLD的相關危險因素。結論 HUA與NAFLD密切相關，兩者與CAS可能存在相關性。

高尿酸血癥 非酒精性脂肪性肝病 頸動脈粥樣硬化 頸動脈斑塊

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明確肝損害因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的一種臨床綜合征，是胰島素抵抗和代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的一種肝臟表現。高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）指由嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導致血尿酸升高的現象，與胰島素抵抗及其相關疾病密切相關[1]。而頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）是心腦血管疾病的重要危險因素，是動脈硬化血管病中較常見的一種。本研究旨在探討HUA與NAFLD及CAS的關系，為早期臨床干預提供一定依據。

1 對象和方法

1.1 對象 連續選取2014年1至12月寧波市醫療中心李惠利醫院體檢中心有完整血生化檢測數據及行肝臟和頸動脈超聲檢查的健康體檢人群2 806例，其中男1 954例，女852例，年齡19～91（50.0±13.4）歲。根據肝臟超聲檢查結果分為NAFLD組（857例）和非脂肪肝組（1949例）。NAFLD組男693例，女164例，年齡23～91（50.8±11.9）歲；非脂肪肝組男1 261例，女688例，年齡19～88（49.6±13.9）歲；兩組年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），性別差異有統計學意義（P＜0.05）。

1.2 方法

1.2.1 檢測指標 所有研究對象均于清晨空腹狀態下測量身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），計算BMI?？崭钩槿§o脈血，應用全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBG）、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）。采用PHILIPS-iU22彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2～5MHz及3～9MHz。對所有研究對象空腹進行肝臟超聲檢查及測量頸動脈內膜中層厚度（IMT），同時觀察管腔內有無斑塊。測量部位包括雙側頸總動脈遠段1cm、膨大部，取最厚處測量。用頸動脈內膜增厚及頸動脈斑塊來表示CAS情況。

1.2.2 診斷標準 具備以下3項腹部超聲表現中的兩項者診斷為NAFLD[2]：（1）肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；（2）肝內管道結構顯示不清；（3）肝臟遠場回聲逐漸衰減。同時符合無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140g/周（女性＜70g/周），排除病毒性肝炎、肝硬化、藥物性肝炎、肝豆狀核變性等病變。頸動脈IMT≥1.0mm為內膜增厚[3]。頸動脈斑塊：頸動脈IMT≥1.5mm，或血流充盈缺損。斑塊和內膜增厚同時存在的同一受檢者，僅統計斑塊，不再統計內膜增厚。參照2009年中國醫師協會心血管內科醫師分會《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識》，尿酸水平男＞420μmol/L（正常參考值100～420μmol/L），女＞357μmol/L（正常參考值89～357μmol/L）診斷為HUA。

1.3 統計學處理 采用SPSS16.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。尿酸與各臨床及生化特征的相關性采用Pearson相關分析。NAFLD的危險因素采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NAFLD及HUA檢出情況 NAFLD檢出857例（NAFLD組），檢出率30.54%（857/2 806），其中男性檢出率35.47%（69/1954），女性檢出率19.25%（164/852），兩者差異有統計學意義（χ2=73.552，P＜0.05）；HUA檢出803例，檢出率28.62%（803/28 06），其中男性檢出率35.52%（694/1 954），女性檢出率12.79%（109/852），兩者差異有統計學意義（χ2=149.970，P＜0.05）。NAFLD組857例中HUA患者367例（42.82%），血尿酸水平（402.86±97.64）μmol/L。非脂肪肝組1 949例，其中HUA患者436例（22.37%），血尿酸水平（330.42±100.04）μmol/L。NAFLD組較非脂肪肝組尿酸水平檢出率增高（χ2= 121.903，P＜0.05），且兩組血尿酸水平差異有統計學意義（t=15.056，P＜0.05）。

2.2 不同年齡段尿酸水平與NAFLD檢出率的關系將入選者按年齡分成6個年齡段，統計不同尿酸水平下NAFLD的檢出率，結果發現30歲后各年齡段高尿酸水平人群的NAFLD檢出率均明顯高于尿酸正常人群（均P＜0.05），詳見表1。

表1 不同年齡段尿酸水平與NAFLD檢出率的關系

2.3 NAFLD組與非脂肪肝組頸動脈內膜情況比較 見表2。

由表2可見，所有入選者檢出頸動脈內膜增厚411例，檢出率14.65%（411/2 806）；檢出頸動脈內膜斑塊395例，檢出率14.08%（395/2806）。兩組頸動脈內膜增厚檢出率及頸動脈內膜斑塊檢出率比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

表2 NAFLD與非脂肪肝組頸動脈內膜情況比較

2.4 NAFLD組中不同尿酸水平患者頸動脈內膜情況比較 見表3。

表3 NAFLD組中不同尿酸水平患者頸動脈內膜情況比較

由表3可見，NAFLD組中HUA者的頸動脈內膜增厚檢出率及頸動脈內膜斑塊檢出率均高于尿酸正常者（均P＜0.05）。

2.5 HUA組與正常尿酸組各臨床及生化特征比較 將所有研究對象按照尿酸水平不同分為HUA組（803例）與正常尿酸組（2 003例），兩組的臨床及生化特征顯示HUA組的BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均明顯高于正常尿酸組（均P＜0.05），HUA組的HDL-C明顯低于正常尿酸組（P＜0.05），兩組FBG比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。相關性分析顯示，尿酸與BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均存在正相關（r=0.356、0.138、0.186、0.260、0.070、0.115、0.243、0.138、0.265，均P＜0.05），與HDL-C存在負相關（r=-0.310，P＜0.05）。

表4 HUA組與正常尿酸組各臨床及生化特征比較

2.6 NAFLD的危險因素分析 以NAFLD為因變量，以尿酸為自變量，發現尿酸為NAFLD的相關危險因素，詳見表5。

表5 NAFLD的危險因素分析

3 討論

NAFLD是21世紀全球重要的公共健康問題之一，嚴重威脅人類健康。HUA是一組嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙所致的異質性慢性代謝性疾病，任何原因引起的尿酸生成過多或排泄減少都可導致HUA。隨著人們生活水平的提高及飲食結構與生活方式的改變，NAFLD與HUA的發病率均不斷升高，據統計人群中NAFLD患病率為20%～30%[4]。本研究顯示NAFLD檢出率為30.54%，HUA檢出率為28.62%，兩者的男性檢出率（35.47%、35.52%）均高于女性（19.25%、12.79%），可能與生活壓力、飲食結構等因素有關。近年來NAFLD與尿酸的關系逐步為人們所重視，有研究表明健康體檢人群血尿酸與NAFLD的發病密切相關[5]，高血尿酸是NAFLD進展的重要因素[6]，血清尿酸水平顯著增加NAFLD的患病風險[7]。本研究發現，NAFLD組較非脂肪肝組HUA檢出率明顯增高，NAFLD組的血尿酸水平明顯高于非脂肪肝組，30歲后各年齡段高尿酸水平人群的NAFLD檢出率均明顯高于正常尿酸人群，尿酸為NAFLD的相關危險因素，說明血尿酸水平與NAFLD密切相關，與Lin等[8]的研究結果一致。

目前多數研究認為NAFLD是遺傳-環境-代謝應激相關性疾病，是MS在肝臟的表現，常常合并肥胖癥、糖尿病、胰島素抵抗和高脂血癥[9]。血尿酸的變化反應嘌呤代謝的改變，與人體內的物質代謝密切相關。不少研究報道，在肥胖、血脂異常、糖代謝異常、高胰島素血癥及心血管疾病均合并HUA[9]。本研究發現，HUA組的BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均高于正常尿酸組，HUA組的HDL-C低于正常尿酸組，尿酸與BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT存在正相關，與HDL-C存在負相關，說明血尿酸水平與肥胖、高血壓、血脂異常密切相關，血尿酸增高會加重肝功能損害使肝酶升高，后者與美國的一項大樣本研究結果一致[10]，而肝酶作為NAFLD的血清學標志物，提示血尿酸水平可能與NAFLD疾病嚴重程度相關[11-12]。越來越多的研究結果發現，HUA與NAFLD關系密切，血尿酸水平升高與NAFLD患病率及嚴重程度有關，而NAFLD又反過來增加HUA的發病風險，兩者互為因果，互相促進對方發生、發展。HUA可引發肝細胞脂質代謝紊亂，導致肝細胞內脂質沉積，加重肝細胞氧化應激損傷，使機體胰島素敏感性下降，引發胰島素抵抗從而促進NAFLD發生、發展[13]。而NAFLD患者多伴隨胰島素抵抗和高瘦素血癥，前者不僅能增加尿酸合成，還能抑制尿酸排泄；高水平瘦素可能加重血管內皮的氧化應激，促進尿酸合成，同時影響腎小管重吸收功能，減少尿酸的排泄，兩者綜合作用，導致尿酸水平升高[14]。

另外，HUA常與高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等代謝性心血管危險因素伴發，使人群心血管疾病的患病風險大為增加。而引起NAFLD的主要死因是心腦血管疾病，CAS是心腦血管病的重要危險因素。有研究資料表示HUA、肥胖、高血壓、高TG癥、低高密度脂蛋白癥、高血糖及MS是NAFLD患者頸動脈硬化的危險因素[15]。在HUA合并NAFLD的患者中，心血管疾病風險更為增加[16]，田峰等[17]發現此類人群胰島素抵抗程度更為突出，以血壓、血脂為臨床表象的代謝異常也較正常人群及單純HUA者更為典型，其頸動脈為代表的血管硬化及內膜增厚等血管損害表現也非常明顯。本研究發現，NAFLD組頸動脈斑塊、頸動脈內膜增厚檢出率均明顯高于非脂肪肝組，而NAFLD患者中HUA組的頸動脈斑塊、頸動脈內膜增厚檢出率均明顯高于正常尿酸組，說明NAFLD與CAS關系密切，而HUA會加重NAFLD患者的頸動脈硬化情況。NAFLD促進動脈粥樣硬化的可能機制是患者MS組分聚集現象明顯，代謝紊亂危險性增加。血尿酸水平增高可能是介導NAFLD致心血管損傷的途徑之一，可能與血中高濃度尿酸刺激平滑肌細胞增殖，促進脂質蓄積，誘導血管內皮功能紊亂，激活炎癥通路加重血管炎癥，增高血黏度誘導血小板激活從而促進血栓形成，引起動脈粥樣硬化有關[14,18]，另有研究認為血尿酸濃度增加可引起氧自由基生成增多，LDL-C氧化程度加快，有益于脂質過氧化發生及動脈粥樣斑塊生成增加[19]。

因此，降低尿酸水平可能對NAFLD防治有積極作用，而且降低NAFLD患者尿酸水平可能有利于降低其心血管病風險，改善預后。另外，由于NAFLD男女檢出率存在差異，而本研究納入的男性病例較多，故NAFLD組與非脂肪肝組的男女構成比上存在差異，兩組可比性降低，存在一定缺陷。

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Correlation among hyperuricemia,nonalcoholic fatty liver disease and carotid atherosclerosis

ZHU Na，YE Hua.Medical Examination Center，Ningbo Medical Treatment Center Lihuili Hospital，Ningbo 315040,China

Hyp eruricemia Nonalcoholic fatty liver d isease Carotid atherosclerosis Carotid artery p laq ue

2016-12-21）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2016-2145

國家自然科學基金（81400617）；浙江省自然科學基金（LQ14H030001）；寧波市自然基金（2013A610232）

315040寧波市醫療中心李惠利醫院體檢中心（朱娜）、消化內科（葉樺）

葉樺，E-mail：yh-med@163.com

【 Abstract】 Objective To investig ate the correlation among hyperuricemia,nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)and carotid atherosclerosis. Methods Total2806 individ uals taking routine health checkup were enrolled in the study.The detection rate ofnonalcoholic fatty liver d isease and hyperuricemia were calculated statistically.Individuals were classified as NAFLD and non-NAFLD g roup s accord ing to liver ultrasound examination.The serum uric acid levels were measured;the carotid atherosclerosis and carotid artery intima-med ia thicknening were detected. Results The detection rate of NAFLD and hyp eruricemia was 30.54%(857/2806)and 28.62%(803/2806),resp ectively,the rate was sig nificantly d ifferent b etween two g end ers(b oth P＜0.05).The d etection rate of NAFLD in ind ivid uals with hig h uric acid levelwas sig nificantly hig her than thatwith normaluric acid in allag e g roup after 30 years(all P＜0.05).The d etection rate of hyp eruricemia(42.82%),carotid artery p laq ue (20.19%)and carotid artery intima-med ia thickening (18.32%)in NAFLD g roup were all sig nificantly hig her than those in non-NAFLD g roup(22.37%,11.39%,13.03%,all P＜0.05).In NAFLD g roup,the d etection rate ofcarotid artery p laq ue(24.25%) and carotid artery intima-med ia thickening (22.07%)in ind ivid uals with hyp eruricemia were sig nificantly hig her than those with normaluric acid (17.14%,15.51%,b oth P＜0.05). Conclusion Hyp eruricemia is closely associated with nonalcoholic fatty liver d isease,and b oth may b e related to carotid atherosclerosis.