三氧化二砷化療對肝癌患者肝移植術后患者生存期的影響

季峻松， 陳 婷， 王 輝， 王晨怡， 朱心穎， 殷 浩， 傅志仁

(1 上海長征醫院閘北分院 肝移植科， 上海 200070； 2 上海長征醫院 肝移植科， 上海 200003)

三氧化二砷化療對肝癌患者肝移植術后患者生存期的影響

季峻松1， 陳 婷1， 王 輝1， 王晨怡1， 朱心穎1， 殷 浩2， 傅志仁2

(1 上海長征醫院閘北分院 肝移植科， 上海 200070； 2 上海長征醫院 肝移植科， 上海 200003)

目的探討原發性肝癌肝移植術后給予三氧化二砷預防性化療延長患者生存期的療效。方法回顧性分析在長征醫院肝移植科2005年1月-2015年12月行肝移植手術患者的臨床資料，其中35例患者(對照組)采用表阿霉素D1+5-氟脲嘧啶(D1-5)的方案化療，35例患者(觀察組)采用三氧化二砷(D1-14)的方案化療。每周期治療開始及結束時進行血液學檢查(包括血常規、肝腎功能、腫瘤指標等)，了解藥物副作用；每2周期治療開始時進行胸部CT、肝臟CT或MRI檢查，記錄患者腫瘤復發情況、生存狀況及死亡時間。計數資料組間比較采用χ2檢驗，利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用 log-rank檢驗比較2組生存曲線的差異。結果觀察組僅有3例患者最后1次化療后出現ALT一過性升高，積極保肝治療后好轉；30例患者在治療后期均出現面部、下肢輕度浮腫等水鈉滁留癥狀，利尿治療及療程結束后均能自行好轉；對照組有24例患者曾有過不同程度的胃納減少，惡心嘔吐等消化道反應，但在化療結束后均能好轉。對照組1年生存率85.7%(30/35)、2年生存率47.4%(18/35)、3年生存率22.9%(8/35)；觀察組1年生存率91.4%(32/35)、2年生存率83.9%(26/31)、3年生存率57.1%(12/21)。2組1年生存率比較差異無統計學意義(χ2=2.258，P<0.05)；觀察組2、3年生存率明顯高于對照組(χ2值分別為7.786、6.720，P值均<0.05)。生存曲線也顯示觀察組的2、3年生存率明顯優于對照組(χ2=6.573，P<0.05)。結論三氧化二砷老藥新用，采用現代的、科學的給藥方式，對改善肝癌肝移植術后患者生存期有一定的療效。

砷劑； 肝腫瘤； 肝移植； 預后

原發性肝癌是世界上第5大最常見的惡性腫瘤，是第3位的腫瘤相關致死因素，每年導致超過100萬患者死亡[1-2]。而我國更是原發性肝癌的高發區。肝移植經過10余年的迅猛發展，取得了長足的進步[3]，目前被認為是治療原發性肝癌的有效手段[4]。歐美國家肝癌患者進行肝移植手術的比例為25%～35%[5]，而在中國這個比例高達48.2%[6]。但肝癌肝移植術后仍有較高的復發率，即使是符合米蘭標準的術后腫瘤復發率也有10%～20%。因此術后腫瘤復發是影響肝癌肝移植受者術后遠期生存的關鍵性問題，也引起越來越多學者的關注，移植術后盡早采取輔助性的化療，以清除體內殘存的腫瘤細胞，進一步防治腫瘤復發，目前已得到共識。本研究通過對原發性肝癌肝移植患者2種術后預防性化療方案的分析比較，以探討三氧化二砷(ATO)的化療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取上海長征醫院肝移植科2005年1月-2015年12月行肝移植手術的患者，納入標準：(1)術后組織學、細胞學診斷為原發性肝癌，或者符合《原發性肝癌診斷標準》[7]；(2)手術前符合《肝癌肝移植適應證的選擇：上海復旦標準》[8]：①單個腫瘤直徑≤9 cm或多發腫瘤≤3個，且最大腫瘤直徑≤5 cm，全部腫瘤直徑總和≤9 cm；②無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移；(3)術后1～3個月內開始按療程化療。

1.2 分組方法 選取2010年前使用表阿霉素(EPI)40 mg/d聯合D1+5氟尿嘧啶(5-FU) 250 mg/d(D1-5)方案，每4周1療程，共計6次方案化療的患者35例為對照組；選取2010年后使用ATO 10 mg/d(D1-14)方案，每4周1療程，共計4～6次方案化療的患者35例為觀察組(實際為37例，剔除自動退出及非腫瘤因素意外死亡患者各1例)。

1.3 觀察指標 每周期治療開始及結束時行血液學檢查(包括血常規、肝腎功能、腫瘤指標等)，了解藥物副作用；每2周期治療開始時行胸部CT、肝臟CT或MRI檢查，記錄患者腫瘤復發情況、生存狀況及死亡時間。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0軟件進行統計學分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用 log-rank檢驗比較2組生存曲線的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 觀察組35例中男32例，女3例，年齡30～64歲，平均(47.31±9.68)歲；AJCC腫瘤分期: Ⅱ期15例，Ⅲ期20例；卡氏評分為(67.71±7.31)分。對照組35例中男32例，女3例，年齡25～66歲，平均(48.97±8.54)歲，AJCC腫瘤分期: Ⅱ期13例，Ⅲ期22例；卡氏評分為(68.00±7.19)分。上述指標在2組間差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

2.2 治療情況 2組無患者因為藥物副作用延遲、減量或停止治療療程。觀察組僅有3例患者最后1次化療后出現ALT一過性升高(<2倍正常值上限)，積極保肝治療后好轉；30例患者在治療后期均出現面部、下肢輕度浮腫等水鈉滁留癥狀，利尿治療及療程結束后均能自行好轉，不影響治療療程；2例患者無明顯副反應。對照組有24例患者曾有過不同程度的胃納減少、惡心嘔吐等消化道反應，但在化療結束后均能好轉，不影響下次治療，其余患者無明顯副反應發生。

2.3 2組生存率比較 對照組1、2、3年生存率分別為85.7%(30/35)、51.4%(18/35)、22.9%(8/35)；觀察組1、2、3年生存率分別為91.4%(32/35)、83.9%(26/31)、57.1%(12/21)。2組1年生存率比較差異無統計學意義(χ2=2.258，P=0.450)；觀察組2、3年生存率明顯高于對照組(χ2值分別為7.786、6.720，P值分別為0.005和0.010)。生存曲線也顯示觀察組的2、3年生存率明顯優于對照組(χ2=6.573，P=0.010)(圖1)。

圖1 2組生存曲線的比較

3 討論

由于移植術后所必須的抗排異治療，應用免疫抑制劑之后降低了機體免疫力，為腫瘤復發幾率增加的關鍵因素。近年來根據免疫抑制劑的濃度再結合CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞以及三磷酸腺苷的檢測，評估免疫功能并調整藥物的劑量，對患者免疫狀態的改善起到了積極的作用。另外，由于鈣調磷酸酶抑制劑他克莫司及環孢霉素可能促進腫瘤生長及術后復發[9]，三烯大環內酯類免疫抑制劑西羅莫司的應用，對延遲腫瘤復發及提高生存率也起到了積極的作用[10]；除了對于免疫制劑選擇、濃度控制，合理的鍛煉、愉悅的心情也使機體達到最佳的免疫狀態，對于預防腫瘤復發也有極大的作用。

也有研究[11]認為，肝移植術后腫瘤復發的主要因素是肝細胞癌的微小轉移, 包括術前已經存在，但無法檢查到的肝外腫瘤的微小轉移灶，以及在手術過程中，擠壓、搬動肝臟，術中血管吻合、腫瘤破裂造成腫瘤細胞隨血液傳播引起的種植或遠處轉移，臨床上雖然引進PET-CT等高端設備，篩除不適合手術的患者，并不斷改進手術方式，避免腫瘤受壓破裂，減少術中出血，無血肝移植的比例也逐年增加，但是對于不符合米蘭標準的患者，仍建議在術后盡早采取輔助性的化療，以清除體內殘存的腫瘤細胞，進一步防治腫瘤復發。既往肝癌治療中, 常用阿霉素(ADM)類藥物，臨床常將5-FU、奧沙利鉑(OXA)或絲裂霉素(MMC)等藥物與之聯用，可將治療有效率增加到20%～35%。肝癌肝移植術后的輔助化療中, 又以ADM+5-FU和ADM+OXA+5-FU 最常用，2010年以前本科室基本采用D1-5的方案化療。近年有諸如索拉非尼(多吉美)等新藥推出，但價格昂貴，使用機會少。

ATO是中藥砒霜的主要有效成分，由于中國醫者采用了現代的、科學的給藥方式，創造性地將ATO應用于治療血液系統惡性腫瘤，并獲得突破，取得巨大成就。眾多學者圍繞其抗癌機制進行了大量的研究，主要有以下幾方面：(1)ATO通過上調PTEN表達，使細胞停滯于G1/S、 G2/M期，抑制肝癌細胞增殖[12]，ATO還能通過抑制肝癌細胞端粒酶的表達活性[13]，來抑制腫瘤細胞增殖；(2)ATO主要通過活性氧和氧化應激誘導肝癌細胞的凋亡，發揮抗癌作用[14]，也可以通過上調凋亡促進基因 BAX, 下調凋亡抑制基因 BCL-2, 調節BCL-2/BAX的比值加速腫瘤細胞凋亡[15]，從而起到抗腫瘤作用；(3)ATO是通過下調血管內皮生長因子表達和破壞內皮細胞，來控制腫瘤血管形成，從而抑制腫瘤增殖[16-17]；(4)ATO具有抑制肝臟腫瘤復發、轉移的作用，可能是通過阻斷核因子-κB的活性[18]，下調CD147和基質金屬蛋白酶-2的表達[19]以及阻斷肝癌細胞上皮間充質轉化[20]等機制實現。國內外臨床實踐證實，ATO在治療白血病過程中是相對安全而有效的藥物。而在治療肝臟腫瘤的實踐中效果也十分令人滿意。

較多肝癌肝移植患者發現腫瘤轉移均在術后半年至1年，以肝臟、肺部、骨骼的轉移最為常見，腹部淋巴結及腎上腺的轉移次之，且有極大數量均為多部位同時轉移，伽瑪刀、射頻消融等點對點的治療措施無法顧及所有病灶，而且病情進展都比較迅速，治療效果較差。對高危患者進行有效的術后輔助治療，給予提前干預，在出現復發及轉移后，加強對復發、轉移腫瘤的重視將進一步提高肝移植治療肝癌的療效[21-22]。ATO作為全身性的化療方案，可以兼顧多個部位，在臨床開始用于肝癌并取得良好效果以后，本科室也將其用于肝癌肝移植術后的抗腫瘤治療，取得了較好的療效。

本研究顯示ATO靜滴化療，安全穩定，較既往常規化療方案對肝癌肝移植術后生存期的延長具有明顯的積極作用，為肝癌肝移植的患者帶來一種更有效的治療選擇；與各類昂貴的進口化療藥物相比，ATO治療費用較低，廣大患者均能接受，可以有效減輕家庭、社會負擔，具有良好的社會效益。目前也有較多研究[23-25]探討ATO聯合其他化療藥或中藥(如白藜蘆醇、艾迪等)治療肝癌，報道顯示聯合用藥比單用化療藥具有減毒增效的效果，可明顯抑制腫瘤進展，延長生存率，而且藥物的不良反應小，患者基本均可耐受。由于ATO對肝癌的治療效果明確，或許聯合用藥將是以后的研究熱點[26]。

本研究病例數較少，另外由于采取既往對照，隨著近年肝移植技術不斷的提高，術后康復經驗不斷的積累，對于患者術后使用普樂可復等免疫抑制劑濃度要求明顯降低，這影響了患者的免疫功能，可能對減少腫瘤復發起到了重要作用，延長了生存期。這兩點均可能導致研究結果的偏差。未來需通過多中心大樣本的前瞻性研究來進一步證實。

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引證本文：JI JS, CHEN T, WANG H, et al. Effect of arsenic trioxide chemotherapy on survival time in liver cancer patients undergoing liver transplantation[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1745-1748. (in Chinese) 季峻松， 陳婷， 王輝， 等. 三氧化二砷化療對肝癌肝移植術后患者生存期的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1745-1748.

(本文編輯：王 瑩)

Effectofarsenictrioxidechemotherapyonsurvivaltimeinlivercancerpatientsundergoinglivertransplantation

JIJunsong,CHENTing,WANGHui,etal.

(DepartmentofLiverTransplantation,ZhabeiBranchofChangzhengHospital,Shanghai200070,China)

ObjectiveTo investigate whether arsenic trioxide preventive chemotherapy can prolong the survival time of patients with primary liver cancer undergoing liver transplantation.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of the patients who underwent liver transplantation in Department of Liver Transplantation in Changzheng Hospital from January to December, 2015, and among these patients, 35(observation group)

the chemotherapeutic regimen of epirubicin D1+5-fluorouracil (D1-5) and 35(control group) received the chemotherapeutic regimen of arsenic trioxide (D1-14). Hematological examinations were performed at the beginning and ending of each cycle of treatment, including routine blood test, hepatic and renal function, and tumor markers, and drug side-effects were observed. Chest CT, liver CT, or MRI was performed at the beginning of every two cycles to record tumor recurrence, survival, and death time. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, the Kaplan-Meier method was used to plot survival curves, and the log-rank test was used to compare survival curves between groups.ResultsIn the observation group, 3 patients experienced a transient increase in alanine aminotransferase after the last chemotherapy; 30 patients experienced the symptoms of water-sodium retention including mild edema in the face and lower limbs in the late stage of treatment, which were improved after diuretic treatment or at the end of treatment. In the control group, 24 patients experienced varying degrees of gastrointestinal reactions such as poor appetite, nausea, and vomiting, which were improved at the end of chemotherapy. The control group had a 1-year survival rate of 85.7% (30/35), a 2-year survival rate of 47.4% (18/35), and a 3-year survival rate of 22.9% (8/35), and the observation group had a 1-year survival rate of 91.4% (32/35), a 2-year survival rate of 83.9% (26/31), and a 3-year survival rate of 57.1% (12/21). There was no significant difference in 1-year survival rate between the two groups (χ2=2.258,P<0.05), and the observation group had significantly higher 2- and 3-year survival rates than the control group (χ2=7.786 and 6.720, bothP<0.05). Survival curves also showed that the observation group had significantly higher 2- and 3-year survival rates than the control group (χ2=6.573,P<0.05).ConclusionArsenic trioxide has been used for a long time, and with modern and scientific administration, it can improve the survival time of patients with liver cancer undergoing liver transplantation.

arsenicals; liver neoplasms; liver transplantation; prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.023

2017-03-06；

2017-05-02。

上海市閘北區科研課題(青年2013QN03)

季峻松(1981-)，男，主治醫師，主要從事肝膽外科疾病的研究。

R735.7

：A

：1001-5256(2017)09-1745-04