伴有葉狀腫瘤區域及破骨巨細胞的乳腺巨大化生性癌1例

于 琳，朱永村，葛文敏

伴有葉狀腫瘤區域及破骨巨細胞的乳腺巨大化生性癌1例

于 琳，朱永村，葛文敏

乳腺腫瘤；化生性癌；葉狀腫瘤；破骨巨細胞

患者女性，48歲，5個月前無意中發現右側乳腺腫物，10 cm×9 cm大小，5個月來腫物明顯增大。體檢：右側乳腺較左側乳腺明顯增大，皮溫及張力較高，可見一大小40 cm×30 cm的腫物，幾乎占據整個乳腺，呈多發融合，部分區域凸出皮膚表面。CT示右側乳腺巨大腫物，其內密度不均，可見高密度鈣化及不均質低密度壞死，右側腋窩多發腫大淋巴結，考慮右側乳腺惡性腫瘤并右側腋窩淋巴結轉移；雙肺多發結節，考慮轉移瘤。左側乳腺未捫及明顯腫物。該患者無乳腺癌家族史，育有一女，既往體健。

病理檢查 眼觀：右側乳腺腫物一個，大小34 cm×22 cm×14 cm。表面皮膚面積29 cm×29 cm，乳頭直徑1.7 cm，高出皮面0.8 cm。腫物多處隆起于皮膚表面，部分區域糜爛、破潰出血，切面呈灰白色、灰黃色，質中，似侵及皮膚。于腋窩脂肪組織內查見10余枚結節性腫物，直徑0.3～4 cm，似為淋巴結，部分已相互融合，切面灰白色，質中。鏡檢：腫瘤組織由葉狀腫瘤、梭形細胞肉瘤及上皮樣腫瘤區域構成，可見大片壞死。葉狀腫瘤區呈分葉狀(圖1)，間質細胞過度生長，內可見團灶狀、條索狀排列的上皮樣腫瘤細胞(圖2)。梭形細胞肉瘤區(圖3)腫瘤細胞呈長梭形，胞核長桿狀或橢圓形，呈編織狀排列，間質黏液樣變性。上皮樣區域腫瘤細胞呈上皮樣，核圓形或不規則形，呈彌漫排列。梭形細胞肉瘤及上皮樣腫瘤區域胞質均略嗜酸，核仁明顯，可見大量病理性核分裂象。其中上皮樣區域內混雜多量多核巨細胞，多核巨細胞核呈花環狀、馬蹄形，或聚集在一起，或雜亂無章排列，胞質內可見多個空泡，間質出血(圖4)。免疫表型：CKpan(圖5)、vimentin(圖6)均陽性，CD34、S-100、CK7、SMA、ER、PR、C-erbB-2、CKH、CKlow、p63、BCL-2均陰性，Ki-67增殖指數50～60%。

病理診斷：(右側)乳腺化生性癌(breast metaplastic carcinoma, BMC)，伴有葉狀腫瘤區域及破骨巨細胞。

討論 BMC是一組來自于乳腺腺上皮分化的異質性腫瘤[1]，占所有乳腺惡性腫瘤不足1%[2]。由Aydiner等[3]于1973年首次描述，可完全由上皮成分構成，也可以由上皮和間葉成分混合構成。WHO(2012)[4]乳腺腫瘤基于組織學成分將BMC分為如下亞型：低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、伴間葉分化的化生性癌(軟骨分化、骨分化和其他間葉分化)、混合性化生性癌和肌上皮癌。

BMC真正發病機制仍然不明。目前有幾種理論[5-7]來闡述這種腫瘤的形態多樣性，包括基因和非基因機制。一些研究認為BMC起源于癌干細胞；另一些研究認為起源于肌上皮細胞或肌上皮干細胞；還有一些研究認為BMC通過上皮向間充質細胞轉化途徑將癌組織成分轉化為肉瘤成分。基因組分析表明：BMC類似于基底樣乳腺癌[8]，但其轉錄序列又不同于基底樣乳腺癌，而是與claudin-low腫瘤相關[9]。

BMC具有獨特的臨床病理特點：腫瘤通常大于典型的乳腺癌；分級高，Ⅲ級占76.5%～89%；Ki-67增殖指數高；預后差；很少通過淋巴系統轉移，文獻報道[10]約20%的患者通過腋窩淋巴結轉移。本例患者發生淋巴結轉移，轉移的大多數為伴有破骨巨細胞的上皮樣腫瘤，局部可見少許梭形細胞肉瘤區；BMC易血道轉移，最常轉移于肺，其次是骨和腦；易復發，最易復發于胸壁[11]；ER、PR和HER-2在三陰型乳腺癌中比例高，占77%～96%[12]。盡管從受體狀態而言，BMC類似于三陰型乳腺癌，但是BMC與三陰型乳腺癌分子機制不同[13]，其預后比三陰型非特殊型浸潤性乳腺癌差。

眾所周知，BMC與葉狀腫瘤是完全不同的兩種腫瘤。葉狀腫瘤呈明顯的分葉狀結構，其雙層上皮成分形態學良性，而間葉成分惡性；化生性癌上皮成分惡性，而間葉成分可呈良性、輕度不典型或完全惡性，上皮成分與間質成分可有移行，分界不清。本例為伴有葉狀腫瘤區域及破骨巨細胞的BMC，梭形細胞肉瘤樣區域、上皮樣區域CKpan及vimentin均陽性，證實其診斷BMC是正確的。葉狀腫瘤過度生長的間質內見上皮樣腫瘤細胞灶，這說明間質可轉化為癌組織成分？本例腫瘤是在葉狀腫瘤的基礎上惡變為BMC，還是葉狀腫瘤與化生性癌同時發生需進一步探討。伴有破骨巨細胞的化生性癌也很罕見，由Khong等[14]于1990年首次描述。這種亞型在肉瘤或梭形細胞背景上混雜非特殊型浸潤性乳腺癌或導管內癌，也混雜著包含破骨巨細胞的細胞基質，常見出血和含鐵血黃素沉著。本例破骨巨細胞單個散在于上皮樣腫瘤區域內，其周圍無纖維組織增生，亦無肉芽腫結節形成。細胞內見數個至數十個核，可見胞質內空泡，但并未見吞噬紅細胞及淋巴細胞的現象，伴有間質出血，HE形態與文獻報道一致。破骨巨細胞形成的機制仍然不明,可能與癌細胞起源不同，是反應性浸潤的結果，其存在對預后的影響要遠遠小于乳腺癌的組織學類型。Rakha[15]等研究表明：BMC中梭形細胞癌、混合梭形細胞癌和鱗癌預后較差。本例腫瘤屬于混合梭形細胞癌，預后較差。

①②③④⑤⑥

圖1 葉狀腫瘤區呈分葉狀，間質細胞過度生長 圖2 葉狀腫瘤過度生長的間質內見上皮樣腫瘤細胞 圖3 梭形細胞肉瘤區腫瘤細胞長梭形，呈編織樣排列，可見壞死 圖4 上皮樣區域腫瘤細胞松散、彌漫排列，內見破骨巨細胞，核聚集在一起或呈花環狀排列，間質出血 圖5 上皮樣腫瘤區CKpan陽性，SP法 圖6 上皮樣腫瘤區vimentin陽性，SP法

鑒別診斷：(1)伴異源性成分的惡性葉狀腫瘤(malignant phyllodes tumor, MPT)：通過廣泛取材和免疫組化來識別腫瘤中的惡性上皮成分是鑒別的要點。(2)轉移性惡性黑色素瘤(metastatic malignant melanoma, MMM)：其細胞形態多樣，可呈上皮樣、腺樣、梭形、漿細胞樣、淋巴細胞樣、痣細胞樣、透明細胞樣、多核巨細胞樣等等，可見色素顆粒及核內包涵體。免疫組化表達S-100、HMB-45、Melan-A，不表達CKpan。而BMC的免疫組化結果與之相反。(3)乳腺多形性癌(pleomorphic carcinoma, PC)：PC是高級別非特殊型浸潤性癌的一種罕見變異型。其特征是在腺癌或腺癌伴有梭形細胞化生/鱗狀細胞分化的背景上，具有多形性奇異核甚至多核的增生性瘤巨細胞占腫瘤細胞的50%以上。腫瘤為典型Ⅲ級，核分裂象高，具有中心性壞死。可伴有高級別導管原位癌及血管淋巴管浸潤。瘤巨細胞免疫組化表達CKpan，而本例BMC的破骨巨細胞不表達CKpan。(4)伴有破骨巨細胞的非特殊型浸潤性乳腺癌：該瘤內見非特殊型浸潤性癌，免疫組化表達CKpan，未見梭形細胞肉瘤區，不表達vimentin。

BMC目前的治療方案通常包括根治性乳腺切除術、輔助/新輔助化療及術后放療。一項研究[11]發現BMC對輔助/新輔助化療、常規化療和放療不敏感，而ER、PR、HER-2均陽性的BMC又使得內分泌治療和分子靶向治療無效，因此有效的綜合治療方案需要進一步研究。本例患者實施根治性右側乳腺切除術，于術后15天因呼吸衰竭、心力衰竭死亡。

[1] Galera P, Khan A, Kandil D. Diagnosis of metaplastic breast carcinoma: keratin OSCAR versus other cytokeratins[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2016,24(9):622-626.

[2] Park H S, Park S, Kim J H,etal. Clinicopathologic features and outcomes of metaplastic breast carcinoma: comparison with invasive ductal carcinoma of the breast[J]. Yonsei Med J, 2010,51(6):864-869.

[3] Huvos A G, Lucas J C Jr, Foote F W Jr. Metaplastic breast carcinoma. Rare form of mammary cancer[J]. N Y State J Med, 1973,73(9):1078-1082.

[4] Reis-Filho J S, Lakhani S R, Gobbi H,etal. Metaplastic carcinoma[M]//Lakhani S R,Ellis I O, Schnitt S J,etal. WHO classification tumors of the breast. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2012:48-52.

[5] Zhang Y, Toy K A, Kleer C G. Metaplastic breast carcinomas are enriched in markers of tumor-initiating cells and epithelial to mesenchymal transition[J]. Mod Pathol, 2012,25(2):178-184.

[6] Geyer F C, Weigelt B, Natrajan R,etal. Molecular analysis reveals a genetic basis for the phenotypic diversity of metaplastic breast carcinomas[J]. J Pathol, 2010,220(5):562-573.

[7] Rungta S, Kleer C G. Metaplastic carcinomas of the breast: diagnostic challenges and new translational in slights[J]. Arch Pathol Lab Med, 2012,136(8):896-900.

[8] Weigelt B, Kreike B, Reis-Filho J S. Metaplastic breast carcinomas are basal-like breast cancers: a genomic profiling analysis[J]. Breast Cancer Res Treat, 2009,117(2):273-280.

[9] Cheah A L, Billings S D, Rowe J J. Mesenchymal tumours of the breast and their mimics: a review with approach to diagnosis[J]. Pathology, 2016,48(5):406-424.

[10] Rossi L, Paglicci C, Caprio G,etal. Matrix-producing carcinoma of the breast: a case report[J]. Case Rep Oncol, 2013,6(2):245-249.

[11] Zhang Y, Lv F, Yang Y,etal. Clinicopathological features and prognosis of metaplastic breast carcinoma: experience of a major Chinese cancer center[J]. PLoS One,2015,10(6):e0131409.

[12] Chuthapisith S, Warnnissorn M, Amornpinyokiat N,etal. Metaplastic carcinoma of the breast with transformation from adenosquamous carcinoma to osteosarcomatoid and spindle cell morphology[J]. Oncol Lett, 2013,6(3):728-732

[13] Lien H C, Hsiao Y H, Lin Y S,etal. Molecular signatures of metaplastic carcinoma of the breast by large-scale transcriptional profiling: identification of genes potentially related to epithelial-mesenchymal transition[J]. Oncogene, 2007,26(57):7859-7871.

[14] Wargotz E S, Norris H J. Metaplastic carcinomas of the breast: V. Metaplastic carcinoma with osteoclastic giant cells[J]. Hum Pathol,1990,21(11):1142-1150.

[15] Rakha E A, Tan P H, Varga Z,etal. Prognostic factors in metaplastic carcinoma of the breast: a multi-institutional study[J]. Br J Cancer, 2015,112(2):283-289.

山東省威海市立醫院病理科，威海 264200

于 琳，女，碩士。E-mail: binglikeyl@163.com

時間：2017-8-20 15:27 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170820.1527.032.html

R 737.9

B

1001-7399(2017)08-0941-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.08.032

接受日期：2017-04-20