中老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清chemerin水平的變化

馬 健 王婷婷

(解放軍第401醫院干部一科，山東 青島 266071)

中老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清chemerin水平的變化

馬 健 王婷婷

(解放軍第401醫院干部一科，山東 青島 266071)

目的研究血清chemerin在輕中度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者中水平變化、影響因素及意義。方法選取經多導睡眠圖(PSG)監測新診斷的病例組(包括輕度OSAHS組28例、中度OSAHS組23例)、對照組(體檢健康者)30例。記錄睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)、最低脈搏氧飽和度(LSpO2)，測定體質指數(BMI)、空腹血糖(FPG)及血清chemerin水平。結果輕度OSAHS組血清chemerin、降鈣素原(PCT)水平均顯著高于對照組(P<0.05)；中度OSAHS組chemerin水平顯著高于輕度組(P<0.05)。簡單線性相關提示：chemerin與BMI、FPG、AHI呈正相關(分別r=0.272、0.820、0.837，均P<0.05)，與LSpO2呈負相關(r=-0.702，P<0.05)；多重線性相關分析提示AHI、BMI是血清chemerin的影響因素。結論chemerin或可作為OSAHS病情嚴重程度的全新評價指標。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)；chemerin

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一個普遍存在的睡眠結構紊亂，是導致心血管疾病的一個獨立危險因素〔1，2〕。間歇性缺氧引起的低氧血癥及高碳酸血癥、睡眠結構紊亂是OSAHS的主要病理生理基礎〔3〕。由于循環缺氧產生活性氧及氧化應激，增加了循環血液中炎癥相關細胞因子，從而促進炎癥發生〔4〕。chemerin是一種新發現的脂肪因子，在許多組織中表達，包括肝臟、胰腺、肺、脂肪組織〔5〕、小腸、腎臟〔6〕等。其他脂肪因子，如脂聯素、瘦素、內脂素、抵抗素等已被證明在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)的病理生理過程中發揮重要作用〔7,8〕。OSAHS是OSAS中最常見的一種類型，chemerin作為脂肪因子家族的新成員之一，兩者之間是否存在相關性，目前暫無研究證明。本研究探討chemerin在OSAHS患者中水平變化、影響因素及意義。

1 資料與方法

1.1臨床資料 解放軍第401醫院住院OSAHS患者51例，年齡50～85歲，經多導睡眠圖(PSG)監測診斷。OSAHS診斷指標參考2011年修訂版OSAHS診斷指南，即根據主要病史、體征和PSG監測結果：臨床有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡〔Epworth嗜睡程度評價表(ESS)評分≥9分〕等癥狀，查體可見上氣道任何部位的狹窄及阻塞，睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)>5次/h者可診斷OSAHS；對于日間嗜睡不明顯(ESS評分<9分)者，AHI≥10次/h或AHI≥5/h且存在認知功能障礙、高血壓、冠心病、腦血管疾病、2型糖尿病(T2DM)和失眠等1項或1項以上OSAHS并發癥也可確立診斷。排除標準：嚴重肝腎疾病、急慢性炎癥、惡性腫瘤、急性冠脈綜合征、心力衰竭、貧血、慢性呼吸系統疾病、精神疾病及其他不能配合者。對照組30例均為體檢健康者，各組性別、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、既往病史及吸煙史無顯著差異(P>0.05)，見表1。

1.2研究方法 專人進行測量晨起身高、體重、血壓并計算體質指數(BMI)，進行夜間PSG檢測，結束監測當日抽取空腹肘靜脈血測定血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血肌酐、尿素氮(BUN)、天冬氨酸氨基轉移酶(GLT)、丙氨酸氨基轉移酶(GST)、空腹血糖(FPG)、降鈣素原(PCT)等指標，chemerin采用乙二胺四乙酸(EDTA)采取空腹血3 ml，3 000 r/min離心5 min，留取血清置于-80℃,成批采用酶聯免疫(ELISA)法進行測定。

表1 各組基線情況比較〔±s,n(%)〕

1.3統計學方法 應用SPSS21.0統計軟件，組間比較進行t檢驗，單因素方差分析，SNK-q檢驗，χ2檢驗，Pearson相關、多元逐步回歸。

2 結 果

2.1各組觀測指標比較 與對照組比較，輕度OSAHS、中度OSAHS組血清chemerin水平顯著升高(P<0.05)；輕度OSAHS組血清chemerin水平較中度OSAHS組明顯低(P<0.05)。各組FPG、AHI、最低脈搏氧飽和度(LSPO2)差異顯著(P<0.05)。見表2。

2.2各指標的多元逐步回歸分析 以chemerin為因變量，年齡、BMI、FPG、AHI、LSpO2等指標為自變量，行多元逐步回歸分析結果，chemerin與BMI、FPG、AHI呈正相關(分別r=0.272、0.820、0.837，P均<0.05)，與LSpO2呈負相關(r=-0.702，P<0.05)。見表3。

表2 各組觀測指標比較(±s)

與對照組比較：1)P<0.05；與中度OSAHS組比較：2)P<0.05

表3 OSAHS患者血清chemerim水平的相關因素

3 討 論

OSAHS引起的主要病理生理機制：內皮功能障礙、氧化應激、炎癥反應等〔5〕。OSAHS引起的呼吸暫停、間歇性低氧血癥的反復發作，與缺血-再灌注損傷類似，加重氧化應激引起的損傷〔6〕。氧化應激發生后，激活核轉錄因子(NF)-κB，NF-κB在炎癥反應中發揮關鍵作用，具有調節炎癥相關基因表達〔7〕、激活NF-κB炎癥通路，進一步引起下游相關炎癥細胞因子〔如白細胞介素(IL)-6、C反應蛋白(CRP)、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1等〕的表達。De Backer〔8〕提出：炎癥反應是OSAHS發生、發展過程中的重要影響因素，可以介導多種炎癥因子〔包括IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、CRP〕的釋放。研究證明〔9～11〕：chemerin 與炎癥標記物包括超敏(hs)-CRP、IL-6、TNF-α等之間具有相關性。Berg等〔11〕研究證明chemerin可以通過促進巨噬細胞黏附血管細胞黏附血管細胞黏附因子(VCAM)-1、纖維蛋白集群人遲現抗原(VLA)-4、VLA-5促進炎癥反應，提出chemerin 可能有促進炎癥發生發展的作用。據此推測：炎癥反應可能是OSAHS、chemerin之間聯系的橋梁。Fatima等〔4〕研究證明趨化素在胰島素抵抗、代謝綜合征發揮的作用與疾病病理生理學機制有關；Fatima等〔12〕研究證明：新診斷的T2DM患者與對照組比較，前者chemerin水平顯著升高。Bobbert等〔13〕證明：chemerin參與T2DM的病理生理過程，其水平變化在T2DM發生之前就會出現改變。小鼠敲除chemerin受體后，引起胰島素釋放障礙、骨骼肌及脂肪組織對葡萄糖攝取減少〔14〕。本研究證明：FPG與chemerin之間存在相關性，與上述研究結論一致。但也有與之觀點不同的研究。Bozaoglu等〔15〕研究證明：對照組和T2DM比較，chemerin水平未發現明顯差異。Hu等〔16〕研究證明：chemerin只在伴有蛋白尿的T2DM患者中水平才升高。因目前有關糖代謝及chemerin的機制研究相對缺乏，需要進一步研究闡明。肥胖是OSAHS的主要危險因素之一〔17〕，BMI是判斷肥胖與否及肥胖嚴重程度的重要參考指標。肥胖或嚴重肥胖患者中OSAHS的發生率是正常體重者的兩倍〔18〕。Peppard等〔19〕研究證明：輕度OSAHS患者增加10%的身體重量，將來罹患OSAHS的風險增加6倍；若體重減輕10%，可以使20%OSAHS患者嚴重程度得到改善。Sell等〔20〕研究證明：①BMI與chemerin呈正相關，與HDL-C呈負相關；②當消除肥胖(主要是通過減肥手術)時，chemerin水平隨著TG、胰島素抵抗、FPG的降低而降低。chmerin主要在肝臟、小腸、腎臟和脂肪組織表達〔21〕，由白色脂肪組織(WAT)分泌〔22〕。chemerin水平在肥胖女性與瘦弱女性、一般男性對比，前者chemerin水平升高〔22〕。但Miehle等〔23〕通過研究脂代謝紊亂患者，分析證明chemerin與BMI之間無相關性，提出chemerin可能來源于內臟脂肪、棕色脂肪?？紤]可能原因：研究納入對象及既往病史、服藥史和研究方法等不同有關。根據上述研究推測：循環血中升高的chemerin可能來自肥胖患者多余的脂肪組織，之后可能導致某些對機體有損傷的病理過程，具體機制需要進一步研究證明。目前研究已經證明：BMI與TC、TG呈正相關，與HDL-C水平呈負相關。而本研究未能發現血脂與chemerin之間存在關聯性，與Miehle等〔23〕研究結果一致，考慮可能與之相關的因素：血脂與chemerin之間無相關性、部分研究對象服用調脂藥物、研究人群不同飲食方式、老年人本身能量代謝特點及其他未知因素的相互作用有關，具體機制需要進一步研究證明。推測：chemerin可能是OSAHS、脂肪組織、炎癥反應之間相互關聯的紐帶。OSAHS患者由于間歇性缺氧導致炎癥反應，引起chemerin的合成及釋放增多；多余脂肪組織可以合成釋放更多的chemerin，而血清chemerin濃度的升高可以反過來加重原有疾病的病理生理過程、加速疾病進展及相關可能并發癥的發生，形成惡性循環。血清chemerin水平有可能成為OSAHS嚴重程度的獨立預測指標之一。

1Young T,Peppard PE,Gottlieb DT.Epidemiology of obstructive sleep apnea:a population health perspective〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2002;165(9):1217-39.

2Goralski KB,McCarthy TC,Hanniman EA,etal.Chemerin,a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism〔J〕.J Biol Chem,2007;282(38):28175-88.

3Huang J,Zhang J,Lei T,etal.Cloning of porcinechemerin,ChemR23 and GPR1 and their involvement in regulation of lipogenesis〔J〕.BMB Rep,2010;43(7):491-8.

4Fatima SS,Iqbal NT.Chemerin as a potential screening marker for sub-clinical diabetes〔J〕?Endocr Abstr,2014;34(3):214.

5Stiefel P,Sánchez-Armengol MA,Villar J,etal.Obstructive sleep apnea syndrome,vascular pathology,endothelial function and endothelial cells and circulating microparticles〔J〕.Arch Med Res,2013;44(6):409-14.

6Yamauchi M,Kiimura H.Oxidative stress in obstructive sleep apnea:putative pathways to the cardiovascular complications〔J〕.Antioxid Redox Signal,2008;10(4):755-68.

7Ryan S,Taylor CT,McNicholas WT.Systemic inflammation:a key factor in the pathogenesis of cardiovascular complications in obstructive sleep apnoea syndrome〔J〕?Thorax,2009;64(7):631-6.

8De Backer W.Obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome〔J〕.Panminerva Med,2013;55(2):191-5.

9Lehrke M,Becker A,Greif M,etal.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis〔J〕.Eur J Endocrinol,2009;161(2):339-44.

10Weigert J,Neumeier M,Wanninger J,etal.Systemic chemerin is related to inflammation rather than obesity in type 2 diabetes〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),2010;72(3):342-8.

11Berg V,Sveinbj?rnsson B,Bendiksen S,etal.Human articular chondrocytes express ChemR23 and chemerin;ChemR23 promotes inflammatory signalling upon binding the ligand chemerin(21-157)〔J〕.Arthritis Res Ther,2010;12(6):R228.

12Fatima SS,Butt Z,Bader N,etal.Role of multifunctional chemerin in obesity and preclinical diabetes〔J〕.Obes Res Clin Pract,2015;9(5):507-12.

13Bobbert T,Schwarz F,Fischer-Rosinsky A,etal.Chemerin and prediction of diabetes mellitus type 2〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),2015;82(6):838-43.

14Ernst MC,Haidl ID,Zuniga LA,etal.Disruption of the chemokine-like receptor-1(CMKLR1) gene is associated with reduced adiposity and glucose intolerance〔J〕.Endocrinology,2012;153(2):672-82.

15Bozaoglu K,Bolton K,McMillan J,etal.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome〔J〕.Endocrinology,2007;148(10):4687-94.

16Hu W,Feng P.Elevated serum chemerin concentrations are associated withrenal dysfunction in type 2 diabetic patients〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2001;91(2):159-63.

17Sunitha C,Aravindkumar S.Obstructive sleep apnea:clinical and diagnostic features〔J〕.Indian J Dent Res,2009;20(4):487-91.

18Romero-Corral A,Caples SM,Lopez-Jimenez F,etal.Interactions between obesity and obstructive sleep apnea:implications for treatment〔J〕.Chest,2010;137(3):711-9.

19Peppard PE,Young T,Palta M,etal.Longitudinal study of moderate weight change and sleep disordered breathing〔J〕.JAMA,2000;284(23):3015-21.

20Sell H,Divoux A,Poitou C,etal.Chemerin correlates with markers for fatty liver inmorbidly obese patients and strongly decreases after weight loss induced by bariatric surgery〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2010;95(6):2892-6.

21Della Chiesa M,Sivori S,Castriconi R,etal.Pathogen-induced private conversations between natural killer and dendritic cells〔J〕.Trends Microbiol,2005;13(3):128-36.

22Weigert J,Neumeier M,Wanninger J,etal.Systemic chemerin is related to inflammation rather than obesity in type 2 diabetes〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),2010;72(3):342-8.

23Miehle K,Ebert T,Kralisch S,etal.Circulating serum chemerin levels are elevated in lipodystrophy〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),2016;84(6):932-8.

〔2017-03-21修回〕

(編輯 王一涵)

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A

1005-9202(2017)16-4016-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.049

馬 健(1971-)，女，博士，主任醫師，碩士生導師，主要從事老年病研究。