放療對結腸癌肝轉移患者血清基質金屬蛋白酶-2和-9表達的影響

王立平 馬新福 張 鵬 殷 麟 趙 興

(青海大學附屬醫院腫瘤放療科，青海 西寧 810001)

放療對結腸癌肝轉移患者血清基質金屬蛋白酶-2和-9表達的影響

王立平 馬新福1張 鵬2殷 麟 趙 興

(青海大學附屬醫院腫瘤放療科，青海 西寧 810001)

目的觀察放療對結腸癌肝轉移患者血清中基質金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9表達的影響，分析其在有無腹水患者中的表達差異。方法觀察組為34例結腸癌肝轉移患者，在常規化療基礎上加用放療。選擇同期經病理學確診為結腸癌無血道和淋巴結轉移30例為對照組。于治療前及治療8 w后抽取空腹靜脈血。選擇同期經體檢證實為無明顯器質性疾病的成人血清標本28例作為正常對照組。應用酶聯免疫吸附法(ELISA)法檢測3組血清中MMP-2和MMP-9的表達。結果觀察組、對照組治療前、治療后和正常對照組血清中MMP-2、MMP-9表達的差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組治療后血清中MMP-2和MMP-9的下降值明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組有腹水組中治療后血清中MMP-2和MMP-9的下降值明顯高于無腹水組(P<0.05)。結論放療對結腸癌伴有肝轉移患者有一定的作用，同時能有效下調血清中MMP-2和MMP-9表達，對有腹水患者血清中MMP-2和MMP-9表達的調節可能更明顯。

結腸癌；肝轉移；放射治療；基質金屬蛋白酶-2；基質金屬蛋白酶-9

結腸癌可以發生肝轉移，部分患者適合手術治療，部分患者不適合手術治療〔1,2〕，無論哪種情況，放、化療均有一定價值。基質金屬蛋白酶(MMP)-2和-9是MMPs家族中的重要成員，腫瘤在進展時分泌較多，對病變形成和進展有一定促進作用，尤其是轉移灶的形成〔3,4〕。本文觀察結腸癌伴有肝轉移患者血清中MMP-2和MMP-9的表達，關注放療對其影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2014年2月至2016年8月我院確診為結腸癌伴有肝轉移患者34例為觀察組，納入均經病理學確診，并有影像學證據。排除標準：①伴有其他內臟器官嚴重疾病；②近3個月有嚴重感染的患者。其中男19例，女15例，年齡48～84歲，平均(59.3±8.7)歲。同期經病理學確診為結腸癌無血道和淋巴結轉移的患者30例作為對照組，其中男16例，女14例，年齡46～80歲，平均(56.7±8.8)歲。同期經體檢證實為無明顯器質性疾病的成人血清標本28例作為正常對照組，其中男14例，女14例，年齡41～68歲，平均(52.4±7.3)歲。三組一般資料無明顯差異，具有可比性。

1.2治療方法 觀察組19例選擇手術治療，術后應用化療和放療，其余15例均化療和放療。放療瘤床劑量為60～70 Gy，于放療第1周和放療最后1 w進行化療。奧沙利鉑聯合輸注5-氟尿嘧啶(FU)/亞葉酸(FOLFOX)，奧沙利鉑(130 mg/m2)靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣100 mg，第1～5天；5-FU 500 mg/m2，靜脈滴注6 h以上，第1～5天。對照組均行手術治療，其中11例術后應用化療，FOLFOX，均1～6〔平均(3.3±0.6)〕個療程，其余19例術后未進行任何放、化療。

1.3MMP-2和MMP-9檢測 確診后(治療前)、治療8 w后抽取空腹靜脈血3 ml，正常對照組常規抽取空腹靜脈血，離心，分離血清后凍存。MMP-2和MMP-9的檢測均應用酶聯免疫吸附(ELISA)法，凍存的樣本均于2個月內集中檢測，操作均由同一檢驗師進行，按說明書操作，做好質控工作。

1.4統計學方法 應用SAS6.12統計軟件進行t檢驗、方差分析。

2 結 果

2.13組血清MMP-2和MMP-9表達 見表1。觀察組、對照

表1 觀察組和對照組治療前、后與正常對照組血清中MMP-2和MMP-9表達的比較(μg/L,±s)

與治療前比較：1)P<0.05；表2同組和正常對照組于治療前、治療后MMP-2、MMP-9表達的差異均有統計學意義，但是觀察組治療后MMP-2和MMP-9的下降值明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2觀察組是否伴有腹水患者治療前、后血清中MMP-2和MMP-9變化 觀察組治療前伴有腹水患者血清中MMP-2和MMP-9的表達明顯高于不伴有腹水患者，治療后MMP-2和MMP-9的表達均下降，但是伴有腹水組血清中MMP-2和MMP-9的下降值明顯高于不伴有腹水組(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組是否伴有腹水患者治療前、后血清中MMP-2和MMP-9變化的比較(μg/L,±s)

3 討 論

結直腸癌出現肝轉移即代表腫瘤處于Ⅳ期，其5年生存率僅為6%，部分局限于肝臟的患者經手術切除后，5年生存率可達25%～40%〔5〕。因此這些患者手術治療也是治療方法之一。對于肝臟和肝外轉移的晚期患者，緩解癥狀、提高生活質量是主要的〔6〕。合并梗阻、出血、穿孔的患者需行緊急手術治療。結腸癌在病變形成中是細胞異型增生的結果，其進展過程涉及轉移相關蛋白的作用〔7,8〕。MMPs是與轉移相關的蛋白，正常機體中的表達較少，在腫瘤性病變進展時腫瘤細胞分泌和合成增多，主要是對細胞外基質和基底膜進行降解。由于細胞外基質和基底膜是腫瘤轉移的屏障，正常情況下對腫瘤細胞的轉移有一定抑制作用。當此屏障作用減弱或消失后，腫瘤細胞易于遷移〔9,10〕。MMP-2和MMP-9是家族中的經典成員，其作用強，也是重要轉移蛋白〔11〕。當腫瘤細胞分泌MMP-2和MMP-9增多時，兩種蛋白可以進入血液循環，使血清中的表達升高〔12〕。結腸癌肝轉移患者常是血道播散的結果〔13〕，部分患者可以伴有腹水的形成，主要與慢性肝功能受損使白蛋白合成減少或門靜高壓等原因有關，結腸癌腹水出現是結腸癌已進入晚期的標志之一〔14,15〕。本研究提示MMP-2和MMP-9是腫瘤進展中的重要促進因子，二者高表達提示腫瘤處于進展狀態。MMP-2和MMP-9在腫瘤進展中分泌增加，對破壞基底膜和細胞外基質有重要作用，此時細胞呈現出易于遷移的狀態，遷移的細胞體積小，游動性大〔16〕。放療的作用主要表現為對腫瘤細胞增殖的影響，也表達在抑制腫瘤細胞的遷移過程中〔17〕。本研究提示放療可抑制結腸癌肝轉移患者腹水的形成。惡性腹水是結腸癌晚期常見的并發癥，放療可以減輕腹水的形成，有利于消除全身性腫瘤轉移灶及局部原發灶，較單純化療可能有更好的療效。放療時可以破壞癌細胞的結構和功能〔18,19〕，改變癌細胞的pH值，抑制DNA合成和修復，影響蛋白質的合成〔20,21〕，誘導凋亡的形成，減少轉移相關蛋白的產生〔22〕。

綜上，放療對結腸癌晚期伴有肝轉移患者有一定的作用，同時能有效下調血清中MMP-2和MMP-9，其對有腹水患者的療效可能更明顯。

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〔2016-10-17修回〕

(編輯 苑云杰)

趙 興(1965-)，男，主任醫師，主要從事腫瘤放射治療研究。

王立平(1973-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事腫瘤放射治療研究。

R73

A

1005-9202(2017)16-4008-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.045

1 青海大學附屬醫院胃腸外科 2 青海大學附屬醫院介入科