多西他賽聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期胃癌臨床觀察

伍福勝

[摘要] 目的 探討多西他賽聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期胃癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法 一線化療失敗或一線化療病情緩解后再進展的晚期胃癌患者42例，采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞方案二線化療，2個周期后評價療效，并觀察化療不良反應(yīng)。結(jié)果 本組CR 0例，PR 9例（21.4%），SD 17例（40.5%），PD16例（38.1%），ORR 21.4%，DCR為61.9%。主要的不良反應(yīng)為血液毒性、惡心嘔吐、疲勞及轉(zhuǎn)氨酶升高，多為Ⅰ～Ⅱ度，對癥處理后能好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)明顯過敏反應(yīng)。結(jié)論 多西他賽聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期胃癌仍有一定的療效，且不良反應(yīng)可耐受，可選擇作為晚期胃癌二線化療方案。

[關(guān)鍵詞] 多西他賽；雷替曲塞；胃癌；療效

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）16-220-03

clinical observation on the treatment of advanced gastric cancer by second-line treatment with combination of docetaxel and raltitrexed

WU Fusheng

Department of Oncology， the People's Hospital of Wuwei County， Wuwei 238300， China

[Abstract] Objective To explore the recent effects and adverse reactions on the treatment of advanced gastric cancer by second-line treatment with combination of docetaxel and raltitrexed. Methods 42 patients with advanced gastric cancer after the failure of first-line chemotherapy or first-line chemotherapy were given second-line treatment with combination of docetaxel and raltitrexed. After 2 cycles， the efficacy and adverse effects of chemotherapy were evaluated. Results In this group， CR was 0 cases， PR was 9 cases （21.4%）， SD was 17 cases （40.5%）， PD was 16 （38.1%）， ORR was 21.4% and DCR was 61.9%. The main adverse reactions were blood toxicity， nausea， vomiting， fatigue and transaminase eleations， mostlyⅠ-Ⅱ degrees. All adverse reactions were reversed by symptomatic treatment， there was no obvious allergic reaction. Conclusion There is still a certain curative effect in the treatment of advanced gastric cancer by the combination of docetaxel and raltitrexed， which can be tolerated and can be selected as second-line chemotherapy for advanced gastric cancer.

[Key words] Docetaxel； Raltitrexed； Gastric cancer； Curative effects

在我國，胃癌的發(fā)病率和死亡率均居第2位，嚴重威脅人們的身心健康[1]。由于早期胃癌缺乏典型表現(xiàn)，導(dǎo)致約50%的患者就診時已屬于晚期，失去手術(shù)機會[2]。化療是晚期胃癌綜合治療的主要手段。但對于一線化療失敗或一線化療病情緩解后再進展的患者，無標準的化療方案。我們自2014年1月～2016年6月共收治此類患者42例，采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞方案二線化療，取得一定療效，不良反應(yīng)可耐受，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

42例患者均經(jīng)胃鏡活檢病理證實，經(jīng)多學(xué)科會診無法手術(shù)治愈而行姑息化療，且為一線化療失敗或一線化療病情緩解后再進展患者；其中男29例，女13例；年齡39～78歲，中位年齡61歲。低分化腺癌21例，高、中分化腺癌12例，黏液腺癌6例，印戒細胞癌3例；轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1個13例，≥2個29例。大多為腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移；另有肺轉(zhuǎn)移3例，卵巢轉(zhuǎn)移1例，腹水4例。一線化療用藥基本方案為FOLFOX方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶），或卡培他濱、替吉奧與奧沙利鉑等組成的二藥聯(lián)合方案；一線方案化療3～8個周期。患者至少有一處可測量的病灶；Karnofsky評分≥60分；血常規(guī)及肝、腎功能無明顯異常；預(yù)計生存期>3個月。排除標準：（1）既往使用過含紫杉醇、多西他賽方案治療的患者；（2）有腦轉(zhuǎn)移；（3）同時合并其他種類惡性腫瘤；（4）有嚴重的并發(fā)癥；（5）過去6個月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死、嚴重不穩(wěn)定心絞痛或充血性心力衰竭。

1.2 方法

本組患者采用多西他賽（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，H20064301，0.5mL：20mg）聯(lián)合雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，H20090325，2mg）方案化療。具體為：多西他賽75mg/m2，d1，靜脈滴注，雷替曲塞2.5mg/m2，d1，靜脈滴注，21d為1個周期。應(yīng)用多西他賽前1天、當(dāng)天、第2天給予地塞米松8mg，2次/d，口服；并給予常規(guī)止吐、保肝、對癥治療。治療期間每3天復(fù)查血常規(guī)，并記錄不良反應(yīng)，以及患者的精神狀況、活動能力、臨床癥狀。每次化療結(jié)束后1周復(fù)查肝、腎功能，每周期復(fù)查病灶情況、心電圖等。endprint

1.3 療效評價

每2個周期化療后進行療效評價。近期療效評價按實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、進展（PD）。客觀有效率（ORR）以CR+PR計算，疾病控制率（DCR）以CR+PR+SD計算。依據(jù)體格檢查、影像學(xué)檢查。綜合判定療效。

1.4 不良反應(yīng)評價

按常見不良事件評價標準（CTCAE）4.0版分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 治療情況及療效

42例患者均完成2個周期以上化療，共接受182個周期化療，中位化療4個周期（2～7個周期）。42例患者均可評價療效。其中CR 0例，PR 9例（21.4%），SD 17例（40.5%），PD 16例（38.1%），ORR 21.4%， DCR 61.9%

2.2 不良反應(yīng)情況

不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、嘔吐、疲勞等，無治療相關(guān)性死亡。血液學(xué)毒性發(fā)生率為26.2%（11/42），其中Ⅲ度白細胞減少2例（4.8%），Ⅲ度血小板減少1例（2.4%），Ⅲ度以上貧血3例（7.1%），其他均為Ⅰ～Ⅱ度血液學(xué)毒性；經(jīng)升白細胞、升血小板、輸血處理后好轉(zhuǎn)，未影響繼續(xù)化療；惡心、嘔吐Ⅰ～Ⅱ度5例，經(jīng)止吐、對癥處理后好轉(zhuǎn)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例，經(jīng)保肝、降酶處理后好轉(zhuǎn)；疲勞、乏力感大多在化療后3～5d恢復(fù)。

3 討論

多西他賽屬于紫杉類化合物抗腫瘤藥，作用機制是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。主要用于治療晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌；對頭頸部癌、小細胞肺癌，以及對胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定療效。多西紫杉醇單藥在晚期胃癌一線、二線治療中，均取得較好療效，有效率為17%～24%[3-6]，多西他賽與其它藥物聯(lián)合一線治療晚期胃癌，進一步提高了療效，延長了生存期，且不良反應(yīng)可以耐受。近年來NCCN提出了紫杉醇/多西紫杉醇聯(lián)合5-氟脲嘧啶治療晚期胃癌，臨床上取得了較佳效果，劑量限制性毒性是骨髓抑制。

雷替曲塞是一種胸腺合成酶抑制劑，屬于一種喹唑啉葉酸鹽類似物。最初是由英國Zencca公司和Royal Marsden醫(yī)院合作開發(fā)。于1996年首先在英國上市，現(xiàn)已有16個國家將雷替曲塞作為晚期結(jié)直腸癌的一線用藥，與 5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞具有更強的抗人結(jié)腸癌腫瘤細胞的活性[7]。雷替曲塞是直接和特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，兩者結(jié)合位點不同，可在細胞內(nèi)潴留，長時間發(fā)揮作用，且與 5-氟尿嘧啶不產(chǎn)生交叉耐藥，雷替曲塞治療晚期胃癌療效優(yōu)于其他化療方案，且不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣使用[8]。近年來雷替曲塞亦開始用于上消化道腫瘤的聯(lián)合治療。晚期胃癌的一線化療多采用5-氟尿嘧啶及其前體藥物另加第3代鉑類（奧沙利鉑）作為聯(lián)合治療方案，一線治療失敗后，雷替曲塞治療仍然有效。

我縣為農(nóng)業(yè)大縣，在我科所有收治癌癥患者中胃癌居首位，對于晚期胃癌患者，大多數(shù)胃癌患者確診時已處于晚期，并伴有相鄰臟器、淋巴結(jié)的廣泛侵襲及遠處轉(zhuǎn)移，已失去手術(shù)機會，屬于不可治愈性疾病，姑息化療的目的并非追求近期客觀有效率，而是改善生活質(zhì)量和延長生存期，因此選擇方案時應(yīng)注意避免嚴重不良反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上選擇高效方案。進展期胃癌至今無標準的一線化療方案，有不少臨床研究結(jié)果認為ECF優(yōu)于其他方案，其中影響力較大的是英國學(xué)者在1992 ～ 1995年進行的一項Ⅲ期隨機對照研究，該研究比較了ECF方案和FAMTX方案在晚期胃癌中的療效及毒性，結(jié)果顯示ECF方案在有效率（45% VS.21%）、中位TTP（7.4個月 VS.3.4個月）、中位OS（8.9個月VS.5.7個月）等方面明顯優(yōu)于FAMTX方案，而毒性較FAMTX方案更易耐受，從而奠定了ECF方案在晚期胃癌治療中的地位[9]。NCCN （2008，2009）推薦ECF方案為胃癌的標準治療方案。化療方案總體上可以歸為順鉑為基礎(chǔ)的方案，奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案，紫杉烷環(huán)類為基礎(chǔ)方案，氟尿嘧啶類包括卡培他濱藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合或單藥方案，伊立替康為基礎(chǔ)方案及絲裂霉素等其他老藥組成的方案。由瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院組織發(fā)起Ⅱ期研究[10]結(jié)果再次證實了多西紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶方案（TCF、DCF）在晚期胃癌治療中的作用，提示TCF方案可使晚期胃癌患者在客觀緩解率和無進展生存等方面獲益，顯示出新一代化療藥物（方案）的優(yōu)勢，并有取代舊的化療方案的趨勢，但目前尚沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其成為晚期胃癌治療的“標準方案”。張貢獻等[11]報道，多西紫杉醇聯(lián)合雷替曲塞治療晚期胃癌，總有效率為52.4%。在一線治療方案中，我們科采用FOLFOX方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶），或卡培他濱、替吉奧與奧沙利鉑等組成的二藥聯(lián)合方案；對于一線化療失敗的患者，或一線化療病情緩解再進展的患者，目前無標準的二線化療方案，我科采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞二線化療42例，取得了21.4%的有效率， 61.9%的疾病控制率，與王月等[12]報導(dǎo)的有效率為20.0%相似。低于龔志敏等[13]報道的有效率45.0%。對于晚期胃癌的二線治療來說，有效率、疾病控制率值得肯定。多項研究結(jié)論[14]，多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU治療晚期胃癌每周與三周治療相比，療效相似，但每周治療血液學(xué)毒性反應(yīng)與疲勞乏力感明顯下降，耐受性好。我們使用該方案時，多西他賽為3周方案，與霍丹等[15]周方案相比患者更加方便，患者依從性高，而不良反應(yīng)可耐受，更能為患者接受。孫洪華等[16]報道多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU治療晚期胃癌每周方案與三周方案相比，療效相似，但每周方案血液學(xué)毒性反應(yīng)與疲勞乏力感明顯下降，耐受性好。我們認為多西他賽聯(lián)合雷替曲塞3周方案是值得臨床選擇的晚期胃癌的二線治療方案。由于本組病例尚少，且缺乏遠期療效資料，其療效需進一步觀察研究。endprint

[參考文獻]

[1] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2] Macdonald JS.Gastric cancer--new therapeutic options[J].N Engl J Med，2006，355（1）：76-77.

[3] Sulkes A，Smyth J，Sessa C，et al.Docetaxel（Taxotere） in advanced gastric cancer： Results of a phase Ⅱ clinical trial[J].EORTC Early Clinical Trials Group，1994，70：380.

[4] Einzig AI，Neuberg D，Remick SC，et al.Phase Ⅱ trial of docetaxel（Taxotere） in patients with adenoearcinoma of the upper gastrointestinal tract previously tmtreated with cytotoxic chemotherapy[J].The Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG） Resuits of Protocol E1293，1996，13：87 .

[5] Mavroudis D，Kourousis C，Androuiakis N，et al.Frontline treatment of advanced gastric cancer with docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor（G-CSF）：A phase Ⅱ trial [J].Am J Clin Oncol，2000，23（4）：341.

[6] Bang YJ，Kang WK，Kang YK，et al.Docetaxel 75 mg/m2 is active and well tollerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer： A phase Ⅱtrial[J].Jpn J Clin Oncol，2002，32：248.

[7] 王佳蕾，李進，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17（1）：6-11.

[8] 謝海彬，馮錦，尹勇，等.雷替曲塞治療晚期胃癌臨床療效的 Meta 分析[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2015，42（7）：512-515.

[9] Webb A，Cunningham D，Scarffe JH，et al.Randomized trial comparing Epirubicin，Cisplatin，and Fluorouracil versus Fluorouracil，Doxorubicin，and Methotrexate in advanced esophagogastric cancer[J].J Clin Oncol，1997，15（1）：261-267.

[10] 馬冬，董秋美.兩個含多西紫杉醇的化療方案與ECF方案在晚期胃癌一線治療中的比較[J].循證醫(yī)學(xué)，2008，8（2）：75-78.

[11] 張貢獻，楊洋.多西紫杉醇聯(lián)合雷替曲塞在晚期胃癌中的療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，34（19）：2842-2843.

[12] 王月，陳鐵軍，于麗萍，等.雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌的臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（33）：55-57.

[13] 龔志敏，徐細明，朱言亮，等.雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌的臨床研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（19）：19-21，25.

[14] 金建華，李獻文.周劑量多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU治療晚期胃癌臨床研究[J].中國癌癥雜志，2008，18（1）：59-62.

[15] 霍丹，張小麗，馬玉芳，等.雷替曲塞聯(lián)合多西他賽治療晚期胃癌的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011，13（10）：27-29.

[16] 孫洪華，馬維娜.多西他賽聯(lián)合順鉑、5-Fu每周方案與三周方案治療晚期胃癌療效比較[J].中國實用醫(yī)藥，2009，4（31）：121.

（收稿日期：2017-06-03）endprint