益生菌制品對2型糖尿病糖脂代謝和炎癥反應影響的Meta分析

劉永進，杜 博，邵江健，陳超云，黃蘇萍

(福建中醫藥大學，福建 福州 350122)

·薈萃分析·

益生菌制品對2型糖尿病糖脂代謝和炎癥反應影響的Meta分析

劉永進，杜 博，邵江健，陳超云，黃蘇萍

(福建中醫藥大學，福建 福州 350122)

目的 評價益生菌制品對2型糖尿病(T2DM)糖脂代謝和炎癥反應的影響。方法 以T2DM患者為研究對象，全面搜集并納入已公開發表的有關益生菌制品干預T2DM的隨機對照試驗(RCT)，檢索時限設定為建庫至2016年12月。由2位評價者獨立進行文獻篩選、基本資料提取和偏倚風險評估，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 最終納入11個RCT，共567例患者。Meta分析結果顯示：與對照組相比，益生菌制品能降低T2DM患者FPG及HbA1c水平；但TG、TC、HDL-C、LDL-C及hs-CRP比較無統計學意義。結論 益生菌制品可以降低T2DM患者血糖水平，可將其作為T2DM降糖治療的輔助手段。

糖尿病，2型；有益菌種；糖脂類；炎癥

糖尿病在我國的發病率為11.6%，其治療率和有效控制率分別為25.8%和39.7%[1]。隨著病程推進，糖尿病患者出現的急、慢性并發癥給家庭和社會帶來巨大的經濟負擔[2]。益生菌作為一種主要定植于人體腸道內對改善宿主微生態平衡有益的活性微生物，其在縮短功能性便秘患者排便時間、增加排便頻次和改善大便性狀以及減重方面具有重要意義[3-4]。隨著生物合成技術的發展和益生菌消費需求的增加，涌現出益生元、合生元等一系列與之相關的衍生品。研究指出：嗜酸乳桿菌可改善機體的胰島素抵抗[5]，益生菌制品對處在糖尿病前期的患者血脂和血壓改善具有一定意義[6]。本研究采用循證醫學方法，對益生菌制品干預2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial， RCT)進行Meta分析，以期為其臨床應用提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究類型：益生菌制品干預T2DM的RCT。②研究對象：符合美國糖尿病協會(ADA)或國際通用的1999年世界衛生組織(WHO)規定的T2DM的診斷標準。③干預措施:在常規西醫降糖調脂，改善生活方式和飲食熱量控制的基礎上，治療組采用含有益生菌菌株的酸奶、發酵奶、面包等益生菌制品，對照組采用安慰劑或空白對照。④結局指標: 血糖：空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)；血脂：甘油三酯(TG)，膽固醇(TC)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；炎癥反應：超敏C反應蛋白(hs-CRP)。排除標準：①重復發表的文獻；②數據不全或數據有問題的文獻。

1.2 檢索策略 檢索外文醫學信息檢索平臺(FMRS)、PubMed等數據庫，搜集益生菌制品干預T2DM的相關RCT，檢索時限設定為建庫至2016年12月。主要檢索詞包括：diabetes mellitus、 diabetic、probiotics、prebiotics、synbiotics、 random、 random allocation、randomized controlled trials、 clinical trial等。

1.3 文獻篩選、基本資料提取與偏倚風險評估 2位評價員分別獨立進行文獻篩選、基本資料提取和偏倚風險評估，并進行相互間的比對;若遇分歧，征求第三方意見。參照Cochrane系統評價員手冊[7]針對RCT的偏倚風險評估工具，著重對隨機分組方法、分配隱藏、盲法和數據的完整性等要素對納入RCT進行偏倚風險評估。

1.4 統計學方法 采用國際循證醫學協作網Cochrane提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。統計學方法參照Cochrane系統評價手冊[8]：計量資料以標準化均數差(SMD)為效應指標，計數資料以相對危險度(RR)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間(CI)；首先進行異質性檢驗，隨后結合I2定量對納入研究的同質性進行判定；若各納入研究間同質性較好(P>0.10或I2<50%)，則采用固定效應模型進行分析；若異質性較為明顯(P<0.10或I2>50%)，則采用隨機效應模型進行分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索 在FMRS和PubMed分別檢索到68篇和39篇相關文獻，共計107篇文獻。經過查重、閱讀題目和摘要后，下載全文仔細研讀，最終納入11個益生菌制品干預T2DM的相關RCT[9-19]。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：T：益生菌制品組；C：對照組；主要結局指標：①FPG；②HbA1c；③TG；④TC；⑤HDL-C；⑥LDL-C；⑦hs-CRP

2.2 納入研究的偏倚風險評價 納入的11篇文獻整體質量中等偏上。就分組方法而言， 4個RCT[9， 16-17， 19]采用分層隨機，4個RCT[10， 12-14]采用軟件隨機進行分組，余納入研究未對分組方法進行詳盡說明；3篇RCT[10，13，19]采用分配隱藏，余納入研究未提及分配隱藏；10篇RCT[9-16， 18-19]采用雙盲，1篇RCT[17]采用單盲；5篇RCT[10， 12， 15-16， 18]對失訪和退出進行了詳盡說明；未發現選擇性報告和其他偏倚來源。納入研究的方法學質量評價和偏倚風險評價見表2、圖1。

表2 納入研究的方法學質量評價

圖1 納入研究的偏倚風險評估

2.3 Meta分析結果 對各個納入研究涉及的結局指標進行合并分析，Meta分析結果顯示：與對照組相比，益生菌制品能降低T2DM患者FPG及HbA1c水平；但TG、TC、HDL-C、LDL-C及hs-CRP比較差異無統計學意義。見圖2～8。

圖2 益生菌制品組與對照組FPG 比較

圖3 益生菌制品組與對照組HbA1c比較

圖4 益生菌制品組與對照組TG比較

圖5 益生菌制品組與對照組TC 比較

圖6 益生菌制品組與對照組HDL-C比較

圖7 益生菌制品組與對照組LDL-C比較

圖8 益生菌制品組與對照組hs-CRP比較

2.4 敏感性和發表偏移分析 通過對納入研究逐個剔除進行敏感性分析，發現結果并未發生明顯改變，提示本次Meta分析整體較為可靠。選取納入研究中益生菌制品干預T2DM患者FPG為指標，以其SMD值為橫坐標，以其SE值為縱坐標繪制倒漏斗圖，顯示圖形基本對稱分布，提示存在發表偏倚的可能性小，見圖9。

圖9 益生菌制品干預T2DM患者FPG的倒漏斗圖

3 討 論

乳桿菌類、雙歧桿菌類、部分革蘭陽性球菌為常見的益生菌種類，其在改善腸道微循環，增加人體免疫力方面發揮著重要作用。益生菌制品可通過對血壓的良性調節降低T2DM患者心血管風險因素，孕期婦女服用益生菌制品可降低妊娠期糖尿病和子癇的發生率[20-21]。有學者指出：益生菌制品在治療T2DM方面的潛力不可小覷[22]。本研究也提示：益生菌制品對降低T2DM患者血糖水平具有一定意義。羅伊氏乳桿菌可在不同程度通過刺激胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和GLP-2的分泌進而促進胰島素分泌[23]。益生菌改善胰島素抵抗可能是通過降低GLP-1，增加腸道內脂多糖含量，降低緊密連接蛋白1(ZO-1)的基因表達增加腸道通透性；上調腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素6(IL-6)等炎癥因子的表達等多種機制實現的[24]。此外，益生菌和維生素C合用可通過提高超氧化物歧化酶(SOD)，降低丙二醛(MDA)含量，進而提高抗氧化酶活性[25]。

本研究旨在通過對益生菌制品干預T2DM的RCT進行分析，為其臨床實踐提供循證學依據。本Meta分析提示：益生菌制品可在一定程度上降低T2DM患者FPG和HbA1c水平，但TG、TC、HDL-C、LDL-C和hs-CRP比較差異無統計學意義。既往薈萃分析[26]指出：益生菌制品在降低T2DM患者FPG、TG和hs-CRP方面具有優勢，在降低HbA1c和TC方面無意義。納入研究數量、方法學質量和干預周期的差異可能是造成上述兩種結果偏差的原因，上述結論仍有待更多高質量的RCT加以驗證。今后的基礎和臨床研究應著重探討益生菌制品對T2DM的降糖機制，其對脂代謝的影響仍有待觀察，期待挖掘更多可靠的指標來評價其對炎癥反應的影響。

本次納入研究的局限性：①受語種、檢索資源限制、檢索策略等因素影響，可能導致檢索不全，且可能存在部分陰性結果未發表；②各納入研究在益生菌種類、攝入量、攝入頻次、干預周期等方面存在差異，可能導致多種異質性；③納入研究多在伊朗進行，地域、人種、氣候、文化等因素可能會影響益生菌在體內的吸收及其療效。上述局限性均可能降低本次Meta分析結果的可靠性。今后的相關臨床研究應盡可能開展多中心、大樣本的益生菌干預T2DM的RCT，為益生菌的推廣應用提供更加穩信可靠的循證醫學支持。

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讀者·作者·編者

本刊對來稿中統計學處理的要求

1 統計學符號

按GB 3358.1-2009《統計學名詞及符號》的有關規定，統計學符號一律采用斜體排印。常用：①樣本的算術平均數用英文小寫(中位數仍用M)；②標準差用英文小寫s；③標準誤用英文小寫s；④t檢驗用英文小寫t；⑤F檢驗用英文大寫F；⑥卡方檢驗用希文小寫χ2；⑦相關系數用英文小寫r；⑧自由度用希文小寫ν；⑨概率用英文大寫P(P值前應給出具體檢驗值，如t值、χ2值、q值等)。

2 研究設計

應告知研究設計的名稱和主要方法。如調查設計(分為前瞻性、回顧性還是橫斷面調查研究)，實驗設計(應告知具體的設計類型，如自身配對設計、成組設計、交叉設計、析因設計、正交設計等)，臨床試驗設計(應告知屬于第幾期臨床試驗，采用了何種盲法措施等)；主要做法應圍繞4個基本原則(重復、隨機、對照、均衡)概要說明，尤其要告知如何控制重要非試驗因素的干擾和影響。

3 資料的表達與描述

4 統計學分析方法的選擇

對于定量資料，應根據所采用的設計類型、資料所具備的條件和分析目的，選用合適的統計學方法，不應盲目套用t檢驗和單因素方差分析；對于定性資料，應根據所采用的設計類型、定性變量的性質和頻數所具備的條件及分析目的，選用合適的統計學方法，不應盲目套用χ2檢驗。對于回歸分析，應結合專業知識和散布圖，選用合適的回歸類型，不應盲目套用直線回歸分析；對具有重復實驗數據檢驗回歸分析資料，不應簡單化處理；對于多因素、多指標資料，要在一元分析的基礎上，盡可能運用多元統計分析方法，以便對因素之間的交互作用和多指標之間的內在聯系做出全面、合理的解釋和評價。

5 統計結果的解釋和表達

當P<0.05(或P<0.01)時，應說對比組之間的差異具有統計學意義，而不應說對比組之間具有顯著性(或非常顯著性)差異；應寫明所用統計分析方法的具體名稱(如：成組設計資料的t檢驗、兩因素析因設計資料的方差分析、多個均數之間兩兩比較的q檢驗等)，統計量的具體值(如：t=3.45，χ2=4.68，F=6.79)；在用不等式表示P值的情況下，一般選用P>0.05、P<0.05和P<0.01 3種表達方式即可滿足需要，無需再細分為P<0.001或P<0.0001。當涉及總體參數(如總體均數、總體率)時，在給出顯著性檢驗結果的同時，再給出95%可信區間。

《臨床薈萃》編輯部

Effect of probiotics products on glucolipid metabolism and inflammation reaction of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis

Liu Yongjin， Du Bo， Shao Jiangjian， Chen Chaoyun， Huang Suping
FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，Fuzhou350122，China

HuangSuping，Email:hsp@fjtcm.edu.cn

Objective To investigate the effect of probiotics products on glucolipid metabolism and inflammation reaction of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods Databases were electronically searched to collect randomized controlled trials (RCTs) about probiotics products on glucolipid metabolism and inflammation reaction of T2DM which were published before December 2016. Two reviewers independently screened literatures， extracted data and assessed the risk of bias of included studies， and the meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. Results A total of 11 RCTs involving 567 patients were included. The results of meta-analysis demonstrated that probiotics products had positive effect on the levels of FPG， HbA1c compared with the control group; While there was no statistic significance on the levels of TG， TC， HDL-C， LDL-C and hs-CRP. Conclusion Probiotics products are effective in lowing the levels of blood glucose， and probiotics products is a form of recommendable adjuvant therapy for T2DM.

diabetes mellitus， type 2; probiotics; glycolipids; inflammation

黃蘇萍，Email: hsp@fjtcm.edu.cn

R587.1

A

1004-583X(2017)09-0787-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.013

2017-04-10 編輯:王秋紅