二甲雙胍結合炔雌醇環丙孕酮片對多囊卵巢綜合征婦女內分泌的影響

王 璐, 許艷茹, 段莉華, 姚麗艷

(新疆醫科大學第二附屬醫院 婦產科, 新疆 烏魯木齊, 830000)

二甲雙胍結合炔雌醇環丙孕酮片對多囊卵巢綜合征婦女內分泌的影響

王 璐, 許艷茹, 段莉華, 姚麗艷

(新疆醫科大學第二附屬醫院 婦產科, 新疆 烏魯木齊, 830000)

目的 探討二甲雙胍與炔雌醇環丙孕酮片(達英-35)聯用對多囊卵巢綜合征(PCSO)婦女內分泌的影響。方法 選取PCSO患者136例，平均分為對照組和觀察組。對照組采用達英-35單獨治療，觀察組采用二甲雙胍和達英-35聯合治療，比較2組治療前后的總體有效率、患者體內激素相關指標[促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、睪酮(TEST)、雌激素(E2)、性激素結合蛋白(SHBG)]、胰島素抵抗情況[穩態胰島素評價指數(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(HOMA-β)]。結果 觀察組總有效率為97.1%, 顯著高于對照組的75.0% (P<0.01); 觀察組治療后各激素相關指標LH、FSH、TEST、E2、SHBG均顯著改善(P<0.01), 對照組治療后激素相關指標LH、TEST、E2顯著改善(P<0.01), 且觀察組各激素相關指標均顯著優于對照組(P<0.01); 觀察組治療后HOMA-IR、HOMA-β顯著降低(P<0.01), 且顯著低于對照組(P<0.01)。結論 二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮片可顯著改善患者內分泌紊亂和胰島素抵抗，提高整體治療有效率。

二甲雙胍; 炔雌醇環丙孕酮片; 多囊卵巢綜合征; 促黃體生成素; 胰島素抵抗

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種育齡婦女常見的復雜內分泌疾病，以慢性無排卵、雄性激素水平異常增高、胰島素抵抗為主要特征，臨床上常表現為月經失調、不孕、多毛、痤瘡、肥胖和黑棘皮征等[1-2]。PCOS的發病機制尚不清楚，可能與遺傳、環境、慢性炎癥、藥物以及生活方式等多種因素有關。目前PCOS的治療手段主要包括一般治療、藥物治療、手術治療、輔助生殖、中西醫結合等[3-4]。二甲雙胍作為降糖藥，可以增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥[5]。炔雌醇環丙孕酮片是一種口服避孕藥，可以阻斷下丘腦-LH異常調節，糾正高雄性激素血癥[6]。本院采用二甲雙胍與達英-35聯合治療PCOS, 取得了良好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月—2016年8月本院婦科收治的PCOS患者共138例，經過檢查，所有患者均符合以下癥狀2項或以上: ① 稀發排卵或無排卵; ② 生化檢查或臨床表現提示高雄性激素血癥; ③ 超聲檢查發現一側以上卵巢內存在12個以上直徑為2～9 cm的卵泡。納入標準: ①患者能積極配合研究并認真閱讀簽署了知情同意書; ② 入組前3個月內未使用過激素、避孕藥和糖尿病相關藥物; ③ 近半年未參加過類似治療PCOS的臨床治療研究。排除標準: ① 患有嚴重的心肺疾病或肝腎功能不全者; ② 患有其他導致激素分泌異常的疾病。通過隨機數字表將所有患者平均分為觀察組(n=68)和對照組(n=68), 2組患者的年齡、體質量指數、病程、婚姻狀況等一般情況無顯著差異(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法

2組均于月經后第5天起口服炔雌醇環丙孕酮片，每日睡前1片，連服21 d, 停藥至下個月經周期第5天，重復以上用藥方法，共治療3個周期。觀察組在此基礎上聯用二甲雙胍, 3次/d, 1片/次，餐后1 h內服用，同樣治療3個周期。藥品二甲雙胍片來自成都川力制藥有限公司(國藥準字H51022589, 0.5 g/片), 炔雌醇環丙孕酮片來自拜耳醫藥(H20140241, 每片含炔雌醇0.035 mg和環丙孕酮2 mg)。

1.3 評價標準

經過3個周期的治療后，通過超聲影像學檢查結合臨床表現綜合判斷治療效果分為治愈、有效、無效。治愈率+有效率=總有效率。

1.4 觀察指標

采集2組患者治療前與治療后月經周期第5天的靜脈血3～5 mL, 測定促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睪酮(TEST)、性激素結合球蛋白(SHBG)等激素相關指標。另采集靜脈血，檢測空腹胰島素(FINS)和空腹血糖(FPG), 并根據測得數據利用穩態模型計算HOMA-IR和HOMA-β (HOMA-IR=FINS×FPG/22.5, HOMA-β=20×FINS/FPG-3.5)。

1.5 統計學處理

使用統計軟件 SPSS 15.0進行數據分析，計量資料用均數±標準差表示，兩組之間的比較用t檢驗，計數資料用率表示，兩組之間比較采用χ2檢驗,P<0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者的治療效果比較，見表2。

表2 2組患者治療效果比較[n(%)]

與對照組比較, **P<0.01。

2.2 2組患者治療前后體內相關激素水平比較

觀察組患者經過3個周期的二甲雙胍和達英-35聯合治療后，體內LH、FSH、TEST水平與治療前相比顯著降低(P<0.01), E2和SHBG水平顯著升高(P<0.01); 對照組患者經過3個周期的達英-35單獨治療后，體內LH、TEST水平與治療前相比顯著降低(P<0.01), E2水平顯著升高(P<0.01); 治療后，觀察組上述指標顯著優于對照組(P<0.01), 見表3。

2.3 2組患者治療前后胰島素抵抗情況比較

觀察組經過3個周期治療后, HOMA-IR和HOMA-β水平均顯著降低(P<0.01); 而對照組在服用3個周期的達英-35治療后, HOMA-IR和HOMA-β水平無顯著改善(P>0.05); 觀察組患者HOMA-IR和HOMA-β水平顯著低于對照組(P<0.01), 見表4。

表3 2組患者治療前后相關激素水平比較

與治療前比較, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01。

表4 2組患者治療前后胰島素抵抗情況比較

與治療前比較, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01。

3 討 論

PCOS主要發生在育齡婦女中，是造成無排卵性不孕以及女性體內雄性激素偏高的主要原因，世界各國普遍報道的發病率在5%～10%, 中國PCOS的患病率約為5.6%[7]。全身性神經-內分泌-代謝網絡異常引起患者出現閉經、不孕、肥胖、痤瘡等一系列臨床表現，并且呈現不可治愈、進行性發展的特點[8]。

改善胰島素抵抗和降低雄性激素水平已成為PCOS治療的主要目標，目前臨床上常用藥物包括炔雌醇環丙孕酮、二甲雙胍、吡格列酮、來曲唑、去氧孕烯炔雌醇等。炔雌醇環丙孕酮片是雌激素乙炔雌二醇和孕激素醋酸環丙孕酮的復方制劑，其中乙炔雌二醇可以促進SHGB的合成，降低游離TEST, 從而降低血中雄激素的水平，醋酸環丙孕酮通過競爭結合雙氫睪酮受體，反饋抑制促性腺激素的分泌，從而減少卵巢雄性激素產生。乙炔雌二醇和醋酸環丙孕酮復方治療可以改善內分泌紊亂、抑制子宮內膜增生，調節月經周期，增加受孕機會。值得注意的是，炔雌醇環丙孕酮片具有加重PCOS的高胰島素血癥的風險[9]。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，不僅可以抑制胃腸葡萄糖吸收、促進外周葡萄糖利用，調節血糖、血脂，降低體質量，還可以增加胰島素的敏感性，減少胰島素的分泌。PCOS患者往往存在胰島素抵抗的情況，血中過高的胰島素可能通過直接作用于卵巢上受體或促進LH生成、抑制SHBG合成等多種途徑導致雄性激素異常分泌[10-11]。因此，二甲雙胍在改善IR狀態的同時，還有利于降低血中雄性激素水平，促進卵巢功能恢復，但是單獨使用二甲雙胍難以使患者重新恢復規律的月經周期。

本研究對照組經過治療以后, LH, TEST, E2等主要激素指標均得到明顯改善，總體治療有效率為75.0%, HOMA-IR和HOMA-β指標無明顯變化，說明炔雌醇環丙孕酮片治療PCOS效果明確，但對于胰島素抵抗無明顯改善作用，這使得該藥單獨使用具有局限性。而觀察組組使用的二甲雙胍，可明顯降低體內胰島素水平，改善IR狀態，打破高胰島素血癥導致的雄性激素過度分泌的惡性循環。二甲雙胍和炔雌醇環丙孕酮具有協同作用，二者聯用之后，胰島素抵抗得到明顯改善，各激素指標明顯優于對照組，總有效率達到97.1%。

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[3] 陳東思, 劉建新. 多囊卵巢綜合征發病機制研究進展[J]. 青島大學醫學院學報, 2015, 06: 750-752.

[4] 張婧, 李荔, 陳文芬, 等. 多囊卵巢綜合征發病機制研究進展[J]. 實用醫學雜志, 2014, 02: 323-325.

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Effect of metformin combined with Diane-35 on endocrineof patients with polycystic ovarian syndrome

WANG Lu, XU Yanru, DUAN Lihua, YAO Liyan

(Department of Obstetrics and Gynecology, The Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, Xinjiang, 830000)

Objective To observe effect of effect of metformin combined with Diane-35 on endocrine of patients with polycystic ovarian syndrome (PCOS). Methods A total of 136 cases with PCOS in our hospital were randomly divided into observation group and control group, 68 cases in each group. The control group was treated with Diane-35 only, while the observation group was treated with Diane-35 and metformin. The overall effective rate, hormone indicators [luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), testosterone (TEST), estrogen (E2), sex hormone binding globulin (SHBG)], and insulin resistance condition [homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), homeostasis model assessment-β (HOMA-β)] were compared before and after treatment. Results The effective rate in the observation was obviously higher than that of the control group(97.1% vs. 75.0%,P<0.01). The hormone related indicators (LH, FSH, TEST, E2, SHBG) of the observation group significantly improved after treatment (P<0.01). The hormone related indexes (LH, TEST, E2) of the control group significantly improved after treatment (P<0.01), and the observation group was significantly better than the control group (P<0.01). The HOMA-IR and HOMA-β in the observation group were obviously lower than treatment before (P<0.01), and were significantly lower than those of the control group (P<0.01). Conclusion Metformin combined with Diane-35 can significantly improve the endocrine disorder and insulin resistance, and improve overall effective rate.

metformin; Diane-35; polycystic ovary syndrome; luteinizing hormone; insulin resistance

2017-02-14

姚麗艷

R 737.31

A

1672-2353(2017)15-095-03

10.7619/jcmp.201715026