頭孢克肟分散片的研制

2017-09-11 14:14:22王東凱楊坤沈陽藥科大學沈陽006華北制藥秦皇島有限公司秦皇島066000

化工管理 2017年23期

王東凱楊坤(沈陽藥科大學，沈陽 006；華北制藥秦皇島有限公司，秦皇島 066000)

頭孢克肟分散片的研制

王東凱1楊坤2(1沈陽藥科大學，沈陽 110016；2華北制藥秦皇島有限公司，秦皇島 066000)

本文研究一種頭孢克肟分散片的制備方法。以崩解時限、休止角等作為處方篩選填充劑、崩解劑的指標，通過正交試驗、單因素影響實驗確定處方，對參比制劑與研究產品的溶出曲線相似性進行評價，f2為68.19。

頭孢克肟分散片；分散片；輔料選擇；溶出曲線

頭孢克肟是第一個口服有效的半合成第3代頭孢菌素[1]，由日本藤澤制藥株式會社在1997年研發成功并應用于臨床[2]。對個革蘭氏陽性菌和陰性菌具有廣譜抗菌作用[3]。尤其對淋球菌肺炎鏈球菌、變形菌、產氣桿菌沙雷菌屬等具有高度的抗菌活性[4]。頭孢克肟分散片口服后能快速崩解或者溶解，通過口腔或者胃腸道迅速吸收，具有起效快、生物利用度高等特點[5]。國內制劑企業近幾年對分散片的研究越來越多，本文對頭孢克肟分散片的工藝國內外上市情況以及溶出曲線制定進行初步的研究。國外頭孢克肟上市的劑型有膠囊劑、顆粒劑、咀嚼片，日本橙皮書中公布的溶出曲線的劑型為膠囊劑和顆粒劑。頭孢克肟分散片國內首家上市企業為廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠（國藥準字H20030048），因此在研究頭孢克肟分散片仿制藥一致性評價或者做藥物報批時，選定廣州白云山集團頭孢克肟分散片為原研制劑進行研究。

1 儀器與材料

高效液相色譜儀LC-20AT島津（中國）有限公司；4802H紫外可見分光光度計TU1800S北京普析通用儀器色譜柱Amethyst C18（4.6×250 mm，5 μm）；美國賽分KQ-100DB型數據超聲波清洗器昆山市超聲儀器有限公司；XS105DU型精密電子天平梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司；PB-10型酸度計遼寧省計量科學研究院；TGL-16C型高速離心機上海安亭科學儀器；TU1800S紫外分光光度計北京普析通用儀器；CSF-113超聲波清洗器上海超聲波儀器廠；ZRS-8G溶出度測定儀天津天大精密儀器；休止角測定儀武漢南北醫化裝備有限公司；頭孢克肟原料浙江普洛得邦制藥有限公司；頭孢克肟對照品上海研生生化試劑有限公司；微晶纖維素（MCC）德國BSFE；乳糖（Lactose）德國美劑樂公司；交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）安徽山河藥用輔料有限公司；硬脂酸鎂湖州展望藥業有限公司；ZP-29旋轉式壓片機上海亞力制藥機械有限公司；多向混合機

江南藥機廠

2 方法與結果

2.1 頭孢克肟分散片的制備

按照正交實驗設計方案（表1、表2）分別稱取處方量頭孢克肟、微晶纖維素、乳糖交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂分別過100目篩按等量遞加法進行加入原輔料，混合10分鐘，并充分混勻10min，分別進行壓片。

表1 正交實驗方案

2.2 采用正交試驗處方篩選及優化

以休止角、分散均勻性、片重差異、脆碎度作為指標[6],確定微晶纖維素(MCC)、交聯聚維酮(PVPP)、聚維酮K30(PVPK30)的最佳用量;因素水平表(見表2),結果(見表3)。由表3可知,以崩解時限為指標,最佳處方為:A2B2C1。按此處方制粒壓片,外觀良好,崩解時間30S,分散均勻度合格,符合中國藥典(2015年版)分散片項下的要求。根據因素水平表選擇正交表L9（34）進行試驗。

表2 正交實驗

2.3 正交實驗結論分析

2.3.1 休止角因素A和因素D對休止角有顯著影響(通過F＞=F crit時有顯著或極顯著差異)，因素B影響不顯著。隨著輔料乳糖（Cellactose-80）和硬脂酸鎂用量越小，休止角越大，物料的流動性越差所以根據休止角應當選擇因素A1D1。

2.3.2 脆碎度因素B對脆碎度有顯著影響(通過F＞=F crit時有顯著或極顯著差異)，因素A和D沒有顯著差異。隨著輔料微晶纖維素用量增大，脆碎度減小，越有利于片劑成型。所以應當選擇因素B3。

2.3.3 分散均勻性因素A、C對物料分散均勻性有顯著影響(通過F＞=F crit時有顯著或極顯著差異)。隨著輔料Cellactose-80和輔料PVPP用量增大，分散均勻性時間減小，越有利于分散。所以根據分散均勻性應當選擇因素A1B3。

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結論：實驗中物料的分散均勻性有隨著硬脂酸鎂用量增大而有減小的趨勢，所以硬脂酸鎂用量不宜過大。綜合分析三個試驗數據，選擇最佳結果為A1B3C3D2。

2.4 單因素溶出度考察

采用粉末直接壓片技術，通過上述處方篩選選定的最佳處方，進行單因素考察，以片劑的外觀、硬度、體外溶出度為主要評價指標，與參比制劑的溶出曲線進行對比，計算相似因子，進一步確認通過正交實驗確定的處方是否為最優處方。

表3 影響因素實驗方案

2.4.1 稀釋劑種類及用量的考察按照上表中的物料微晶纖維素和乳糖配比采用相同的工藝參數進行混合壓片，重點對片劑的外觀、可壓性溶出度進行考察，繪制累計溶出曲線并計算相似因子。

圖1 溶出曲線

由結果可知，不加稀釋劑的固體分散體直接壓片可壓性較差，容易裂片；以三種稀釋劑制備的片劑，溶出速率均小于參比制劑；溶出速率比較：MCC&乳糖＞MCC＞乳糖，使用MCC&乳糖作填充劑時與參比制劑溶出效果最為接近，相似因子f2為9.22。所以采用MCC&乳糖作為填充劑，用量分別為224 mg/片。

2.4.2 崩解劑用量的考察

以上述實驗確定的稀釋劑、以交聯PVP為崩解劑，選擇交聯PVP為崩解劑，考察不同交聯PVP用量對溶出效果的影響，考察累計溶出度并計算相似因子。

圖2 溶出曲線

實驗結果表明，片劑的溶出速度隨崩解劑交聯PVP用量的增加而增快，PPVP用量為6mg/片時，片劑的溶出行為與參比制劑最為相似，相似因子f2為70.52，因此最終確定崩解劑PPVP的用量為6 mg/片。

2.4.3 潤滑劑用量的選擇

2.5 結論

通過正交實驗和單輔料影響因素實驗，得出該制劑研究的最終配方和工藝為：

表4 配方

將頭孢克肟原粉過100目尼龍篩網，按照等量遞加法，分別將頭孢克肟原粉與PPVP、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻。

2.6 中試

按照頭孢克肟分散片處方及工藝連續生產三批產品，批產量為：10萬片/批，依據產品標準進行產品的檢驗（見表），并與繪制溶出曲線并與參比制劑進行對比確定相似因子。三批樣品質量研究結果表明,該處方工藝所制備產品工藝穩定、重現性好，所得產品質量達到預期開發的目的。計算相似因子f2= 68.19，通過中試生產連續三批進行檢驗，并進行溶出曲線對比相似因子f2為68.19，這說明中試生產溶出曲線和參比制劑相似性符合規定要求。