小劑量布地奈德聯合孟魯司特治療小兒支氣管哮喘的效果及安全性分析

劉偉峰 趙春玲 田繼紅 魏曉妲(.禹州市中心醫院 藥學部 河南 許昌 46670； .小兒內科)

·經驗交流·

小劑量布地奈德聯合孟魯司特治療小兒支氣管哮喘的效果及安全性分析

劉偉峰1趙春玲2田繼紅1魏曉妲1
(1.禹州市中心醫院 藥學部 河南 許昌 461670； 2.小兒內科)

目的 研究小劑量布地奈德聯合孟魯司特治療小兒哮喘的效果及安全性。方法 選擇禹州市中心醫院2015年1月至2016年4月收治的輕、中度支氣管哮喘患兒68例，隨機數表法分為觀察組(n=34)和對照組(n=34)，對照組給予布地奈德混懸液霧化吸入200 μg，1次/d(急性發作：吸入200 μg，2次/d)；觀察組在對照組基礎上增加孟魯司特鈉片：6歲以下4 mg/d，6～12歲5 mg/d，每晚頓服。在治療期間兩組患兒若有哮喘急性發作均聯合特布他林霧化吸入緩解癥狀治療：20 kg及以下兒童每次2.5 mg，3次/d；20 kg以上兒童每次給予5 mg，3次/d，持續天數視癥狀緩解情況而定。兩組患兒療程均為3個月，臨床藥師隨訪觀察3個月，分析比較兩組臨床療效、肺功能、血清總免疫球蛋白E(T-lgE)水平變化和不良反應發生率。結果 治療后，觀察組的總有效率為97.05%，高于對照組的70.58%，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組肺功能改善情況和T-lgE水平變化情況均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療過程中，觀察組患兒急性發作人次少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患兒藥物不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。結論 小劑量布地奈德聯合孟魯司特可有效控制小兒哮喘的臨床癥狀，促進肺功能的恢復，降低血清T-lgE水平和哮喘急性發作率，同時可減少藥物不良反應發生率，提高用藥安全性。

小兒；支氣管哮喘；孟魯司特；布地奈德；特布他林

支氣管哮喘是一種表現反復發作性咳嗽、喘鳴和呼吸困難，并伴有氣道高反應性的可逆性、梗阻性呼吸道疾病，其可在任何年齡發病，但多數始發于4～5歲以前[1]。20余年來我國兒童哮喘患病率呈明顯上升趨勢，新修訂的兒童支氣管哮喘防治指南[2]對小兒哮喘臨床治療起到了積極意義。指南推薦以吸入性糖皮質激素(ICS)、白三烯受體拮抗劑(LTRA)、短效β2受體激動劑(SABA)、長效β2受體激動劑(LABA)為基礎不同聯合用藥方案和“緩解藥物依據病情使用，抗炎藥物長期控制應用”的治療原則?？紤]當前國內外對ICS長期應用仍不確定[3-4]，在小兒哮喘緩解治療中，禹州市中心醫院采用低于說明書和指南推薦劑量的布地奈德霧化吸入并聯合孟魯司特控制輕、中度小兒哮喘臨床癥狀，分析觀察治療效果，旨在提高小兒用藥的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇禹州市中心醫院2015年1月至2016年4月收治的輕中度支氣管哮喘患兒68例，診斷符合2016中華醫學會兒科學會呼吸學組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》的相關標準。排除：肝腎功能嚴重障礙、先天性心臟病、急性危重哮喘發作、近期有糖皮質激素、孟魯司特使用史或過敏史患兒。其中：男37例，女31例；年齡為7個月～10歲，平均(5.61±4.75)；病程為3個月～7 a，平均(4.3±3.7)a。將68例患兒采用隨機數表法分為觀察組和對照組，各34例，兩組患兒性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。此項研究經醫院倫理委員會批準，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 藥品和儀器 吸入用布地奈德混懸液(規格：2 ml：1 mg，批號：318952)，AstraZeneca Pty Ltd生產；孟魯司特鈉片(規格：每片5 mg，批號：L037245)，Merck Sharp &Dohme Ltd生產；特布他林霧化液(規格：2 ml:5 mg，批號：BAUT，AstraZeneca AB生產。JuniorBOY SX 空氣壓縮式兒童霧化器(德國百瑞)；Master Screen肺功能儀，德國耶格公司生產；日立7080全自動生化分析儀(日本日立公司生產)。

1.3 治療方法 對照組給予布地奈德混懸液霧化吸入200 μg，1次/d；觀察組在對照組基礎上增加孟魯司特鈉片：6歲以下4 mg/d，6～12歲5 mg/d，每晚頓服。兩組患兒在起始發作期或控制治療期間發作時均聯合特布他林霧化吸入緩解癥狀治療：20 kg及以下兒童每次2.5 mg，3次/d；20 kg以上兒童每次給予5 mg，3次/d，持續天數視病情而定。兩組患兒均治療3個月，然后對控制治療效果進行評估。

1.4 觀察指標 觀察兩組患兒日、夜間癥狀，治療前后肺功能變化情況[5]，包括：用力肺活量(FVC)、用力呼氣容積(FEV1)及第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)，監測兩組患兒哮喘發作及使用特布他林人次數，治療前后血清總免疫球蛋白E(T-lgE)水平的變化及兩組患兒治療過程中藥物不良反應情況。

1.5 效果評定 采用兒童哮喘控制測試(Childhood Asthma Control Test，C-ACT)問卷并結合《指南》哮喘控制評估項目[2]，評估過去4周內哮喘控制水平，包括7個問題，前4項兒童回答，后3項家長回答，每題得分值總和即為測試得分。測試卷滿分27分，未控制：評分≤19分，部分控制：評分20～22分，良好控制：評分23～25分，完全控制評分≥25分?？傆行?完全控制率+良好控制率+部分控制率。

2 結果

2.1 肺功能 治療前，兩組患兒肺功能比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后，兩組患者肺功能均高于同組治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能比較

2.2 效果評估 兩組患兒治療3個月后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療效果比較(n，%)

2.3 哮喘急性發作情況及治療前后血清T-lgE水平 治療期間觀察組平均每月急性發作人次數及平均使用特布他林霧化吸入的天數分別為(2.07±0.28)人次、(2.86±0.89)d，優于對照組的(4.77±0.46)人次、(6.43±1.72)d，差異有統計學意義(P<0.05)；治療3個月后，兩組T-lgE水平較治療前顯著降低，且觀察組lgE降低程度優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后血清T-lgE水平變化比較

2.4 藥物安全評價 兩組患兒惡心反應各1例，皮疹：觀察組1例、對照組2例，輕微聲嘶：觀察組2例、對照組3例，予以漱口及喝水后聲音恢復，另外觀察組1例服藥初期有一過性頭痛，未特殊處理，持續用藥后癥狀消失。兩組患兒藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

近年來，全球哮喘防治倡議(GINA)方案推薦、國內有關兒童哮喘的專家共識和防治指南，對提高我國兒童哮喘控制治療強度和水平起到了重要作用[2-6]。小兒哮喘治療中，鑒于當前國內外對ICS長期應用的不良反應仍不確定，特別是對兒童身高影響有不同研究結論[3-7]。本研究結果顯示，觀察組有效率為97.06%，高于對照組的70.59%，觀察組在小兒哮喘肺功能改善和降低血清T-lgE水平作用方面優于對照組，不良反應率未上升。這說明采取低劑量布地奈德霧化吸入聯合孟魯司特治療輕、中度小兒哮喘是安全、有效的治療方案。

目前臨床一致認為小兒哮喘與氣道炎癥反應有關，炎癥反應越明顯，病情越重，預后越差。T淋巴性細胞、嗜酸性粒細胞等氣道炎性細胞分泌的白介素6(IL-6)、白三烯、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎性遞質是引發慢性氣道炎癥的重要物質；另外T-lgE是參與哮喘變態反應的主要抗體，其介導的變態反應炎癥也是慢性氣道炎癥的因素之一[8]。為此治療小兒哮喘的關鍵在于清除氣道炎癥反應，解除氣流受限，促進肺功能恢復。

布地奈德是一種新型的腎上腺皮質激素，平喘有多重機制：一方面可抑制參與炎癥反應的免疫細胞T或B淋巴細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞的活性和數量，干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯和前列腺素的合成；另一方面亦可抑制炎性細胞因子如白細胞介素(IL-1β)、TNF-α等的生成，減少炎性介質的合成與釋放[9]。也有資料顯示布地奈德與糖皮質受體有很高的結合力，經過霧化吸入支氣管后，具有較好的親脂質性，在肺部停留時間長，增強局部的抗炎作用，且還能夠使氣道局部T-lgE合成受到抑制、降低T-lgE[10-11]。

孟魯司特是強效選擇性白三烯D4(LTD4，cys-LT1)拮抗劑，為非激素類哮喘抗炎藥，其阻斷白三烯合成與釋放，預防和抑制白三烯所致的氣道通透性增加、氣道嗜酸性粒細胞浸潤及支氣管痙攣。國內研究報道小兒哮喘緩解期間單獨服用孟魯司特，患者T-lgE水平呈不同程度下降，可有效降低氣道高反應性，改善臨床呼吸困難、咳嗽癥狀[12]。孟魯司特是當前可用于學齡前兒童哮喘的白三烯拮抗劑，文獻資料顯示，2歲以下兒童中服孟魯司特耐受性好、不良反應少[13]。本研究中患兒服用3個月未發現明顯不良反應，且用藥依從性好。

綜上，依據哮喘癥狀按需使用特布他林，并與低劑量布地奈德、孟魯司特聯合應用治療小兒哮喘，一方面能很好地緩解和控制哮喘臨床癥狀、改善肺功能，降低血清總T-lgE水平，另一方面降低ICS的使用劑量，可確保用藥安全。但是鑒于研究中樣本量小和隨訪時間短等因素的局限性，研究結果仍需進一步的大樣本量循癥醫學驗證。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.16.026

2017-02-26)