骨折患者切開內(nèi)固定術(shù)圍術(shù)期使用不同療程抗菌藥物預(yù)防感染的Meta分析Δ

劉 冬，張 晉，劉子昀，張曉鈺，姜鳳麗，烏伊萍（寶雞市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)室，陜西寶雞 721008）

骨折患者切開內(nèi)固定術(shù)圍術(shù)期使用不同療程抗菌藥物預(yù)防感染的Meta分析Δ

劉 冬＊，張 晉，劉子昀，張曉鈺，姜鳳麗，烏伊萍（寶雞市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)室，陜西寶雞 721008）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)骨折患者切開內(nèi)固定術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用單劑量與多劑量抗菌藥物預(yù)防手術(shù)部位感染的療效，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Corchrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，查找閉合性骨折患者行切開內(nèi)固定術(shù)治療后，圍術(shù)期應(yīng)用單劑量（試驗(yàn)組）與多劑量（對(duì)照組）抗菌藥物預(yù)防手術(shù)部位感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），篩選文獻(xiàn)、提取資料并按照改良的Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入8項(xiàng)RCT，合計(jì)3 457例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者手術(shù)部位感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.02，95%CI（0.63，1.66），P＝0.94]。依據(jù)用藥不同選擇使用頭孢唑啉的研究進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，手術(shù)部位感染率比較，差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.33，95%CI（0.55，3.20），P＝0.52]。結(jié)論：閉合性骨折行切開內(nèi)固定術(shù)治療患者，圍術(shù)期推薦單劑量預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。

閉合性骨折；預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物；手術(shù)部位感染；Meta分析；療效

閉合性骨折為骨科常見疾病，臨床多采取切開內(nèi)固定手術(shù)的方式予以治療。該類手術(shù)雖為清潔切口手術(shù)，但因有人工材料植入，并且部分手術(shù)涉及關(guān)節(jié)等重要器官，一旦發(fā)生感染，輕則延長療程，增加醫(yī)療費(fèi)用，嚴(yán)重者可并發(fā)肢體關(guān)節(jié)功能障礙，導(dǎo)致手術(shù)失敗甚至危及生命，因此臨床對(duì)該類手術(shù)多常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物[1]。但對(duì)于抗菌藥物預(yù)防性使用的療程，目前仍存在較大爭議。近年來，多項(xiàng)研究報(bào)道了該類手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物不同療程對(duì)感染情況的影響，但各研究樣本量較小，觀察的結(jié)局指標(biāo)不一致，結(jié)論參考價(jià)值偏低。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了閉合性骨折患者行切開內(nèi)固定術(shù)治療后，圍術(shù)期使用不同療程抗菌藥物預(yù)防感染的效果，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Corchrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年6月。檢索語種限定為英文和中文。英文數(shù)據(jù)庫檢索策略：使用自由檢索詞和Mesh詞表擴(kuò)展檢索 ，關(guān)鍵 詞 為“Closed fracture”“Fracture surgery”“Prophylaxis”“Prophylactic”“Antibiotics”“Surgical site in-fection”；中文數(shù)據(jù)庫檢索策略：使用題名檢索，關(guān)鍵詞檢索及摘要檢索，中文檢索詞有“閉合性骨折”“預(yù)防”“抗菌藥物”“抗生素”“手術(shù)部位感染”。同時(shí)，手工檢索相關(guān)綜述和已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，降低漏檢可能性。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對(duì)象 閉合性骨折患者行切開內(nèi)固定術(shù)治療并有人工材料植入的患者，年齡與性別不限。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者術(shù)前單次預(yù)防性使用抗菌藥物，對(duì)照組患者除了術(shù)前單次預(yù)防性使用抗菌藥物外，術(shù)后也多次使用抗菌藥物預(yù)防感染。抗菌藥物種類和劑量不限，均為靜脈給藥。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 手術(shù)部位感染率（術(shù)后隨訪應(yīng)＞4周）。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

病例報(bào)道、文獻(xiàn)綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；因非預(yù)防性目的接受抗菌藥物治療；抗菌藥物的給藥途徑為口服或局部給藥；術(shù)后隨訪時(shí)間＜4周；原始數(shù)據(jù)記錄不完整，無數(shù)據(jù)可用。

1.4 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取資料并根據(jù)改良Jadad評(píng)分量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[2]，評(píng)價(jià)意見不一致時(shí)，通過討論解決分歧。Jadad總分為7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。提取的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、病例數(shù)、干預(yù)措施和感染發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)量。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用STATA 12.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)來判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

計(jì)算機(jī)初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 327篇，閱讀文題及摘要后排除1 298篇，初步篩選出文獻(xiàn)29篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)21篇，最終納入8篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)[3-10]。8篇（項(xiàng)）研究共納入3 457例患者，有67例發(fā)生手術(shù)部位感染，感染率為1.94%。其中，試驗(yàn)組1 289例，有29例發(fā)生手術(shù)部位感染，感染率為2.25%；對(duì)照組2 168例，有38例發(fā)生手術(shù)部位感染，感染率為1.75%。納入研究基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

8項(xiàng)研究均報(bào)道了手術(shù)部位感染率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.27，I2＝20%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者手術(shù)部位感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.02，95%CI（0.63，1.66），P＝0.94]。按照用藥不同選擇使用頭孢唑啉的3項(xiàng)研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見圖2。由圖2可知，兩組患者手術(shù)部位感染率比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.33，95%CI（0.55，3.20），P＝0.52]。

表1 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 1 General information and quality evaluation of included studies

圖1 兩組患者手術(shù)部位感染率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the rate of surgical site infection in 2 groups

圖2 使用頭孢唑啉預(yù)防的患者手術(shù)部位感染率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-amalysis of surgical site infection rate in patients receiving cefazolin

2.3 發(fā)表偏倚分析

以手術(shù)部位感染率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖3。由圖3可知，各研究散點(diǎn)基本對(duì)稱地分布在倒置漏斗內(nèi)，提示本研究結(jié)果發(fā)表偏倚較小。Begg檢驗(yàn)結(jié)果顯示：Pr＞|Z|＝0.711＞0.05；Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Pr＞|t|＝0.614＞0.05，進(jìn)一步提示本研究結(jié)果基本不存在發(fā)表偏倚，詳見圖4。

3 討論

圖3 手術(shù)部位感染率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of the rate of surgical site infection

圖4 Begg秩相關(guān)法和Egger直線回歸法結(jié)果Fig 4 Results of Begg rank correlation method andEgger linear regression method

大量臨床研究認(rèn)為，閉合性骨折患者行切開內(nèi)固定術(shù)圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，能夠顯著降低手術(shù)部位感染的發(fā)生[11-12]。但對(duì)于此類手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物的療程，目前國內(nèi)外指南的推薦意見并不一致或不明確。由美國感染性疾病學(xué)會(huì)編寫的《桑德福抗微生物治療指南（熱病）》（第43版）對(duì)于閉合性骨折行切開內(nèi)固定手術(shù)推薦使用頭孢曲松2.0 g，靜脈滴注或肌內(nèi)注射，單次劑量即可[13]。由美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院出版的《ABX感染性疾病的診斷與治療指南》（第2版）對(duì)于該類手術(shù)則推薦使用頭孢唑林2.0 g，靜脈滴注，術(shù)后繼續(xù)給藥24 h[14]。我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）的推薦意見為Ⅰ類切口手術(shù)通常不需預(yù)防用抗菌藥物，對(duì)于有異物植入者可考慮預(yù)防用抗菌藥物，手術(shù)時(shí)間較短者（＜2 h）術(shù)前給藥1次即可，預(yù)防用藥時(shí)間不超過24 h[15]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于清潔切口手術(shù)，圍術(shù)期多劑量預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，相對(duì)術(shù)前單劑量預(yù)防并不能降低感染率，反而會(huì)增加患者治療費(fèi)用，破壞體內(nèi)原有菌群平衡，易誘發(fā)耐藥菌及引起二重感染[16]。多項(xiàng)研究報(bào)道了閉合性骨折患者行切開內(nèi)固定術(shù)治療后，圍術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物不同療程的預(yù)防效果，但各研究存在研究時(shí)間跨度較大，所選抗菌藥物種類、給藥時(shí)機(jī)以及術(shù)后隨訪時(shí)間長短不同等問題，所得結(jié)果對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)有限。例如，各研究時(shí)間跨度大，20世紀(jì)90年代研究選用的抗菌藥物，如頭孢孟多等現(xiàn)已較少在臨床使用。還有研究認(rèn)為，骨科手術(shù)部位感染以葡萄球菌為主[17]，應(yīng)選擇對(duì)葡萄球菌等革蘭氏陽性菌效果較好的頭孢唑林等作為預(yù)防性抗菌藥物。而且，預(yù)防用抗菌藥物需在整個(gè)手術(shù)期間保證有效的藥物濃度，因此給藥時(shí)機(jī)的選擇對(duì)預(yù)防效果有很大影響，需在術(shù)前0.5～2 h之間給藥或在誘導(dǎo)麻醉時(shí)給藥才能達(dá)到理想的預(yù)防效果[18]。但部分臨床試驗(yàn)對(duì)于術(shù)前給藥時(shí)機(jī)未進(jìn)行具體說明。此外，術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生切口淺部及深部感染均可以認(rèn)為是手術(shù)部位感染，而各臨床試驗(yàn)術(shù)后隨訪時(shí)間有所差異，這亦影響了感染率的統(tǒng)計(jì)。因此，需要對(duì)已完成的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)篩選，以期得到更準(zhǔn)確的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果。

為此，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較了閉合性骨折患者行切開內(nèi)固定術(shù)治療后，圍術(shù)期單劑量與多劑量預(yù)防用抗菌藥物對(duì)手術(shù)部位感染率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者手術(shù)部位感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；按照用藥不同選擇使用頭孢唑啉的研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者手術(shù)部分感染率比較，差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Stewart M[19]等于2012年對(duì)四肢閉合性骨折切開固定手術(shù)、圍術(shù)期單劑量與多劑量預(yù)防用抗菌藥物對(duì)感染率的影響進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，認(rèn)為單劑量預(yù)防與多劑量預(yù)防對(duì)于術(shù)后感染的發(fā)生無顯著影響，本研究結(jié)果與其一致。但該系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究時(shí)間較早，且納入研究相對(duì)較少（僅納入4項(xiàng)）。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了更多的RCT，樣本量大，且納入了2016年最新的臨床研究結(jié)果，可信度更高。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性：（1）部分研究質(zhì)量偏低，僅有4項(xiàng)研究采用了雙盲，且有3項(xiàng)研究的對(duì)照組未使用安慰劑；（2）納入研究僅限于中文和英文，受文種限制；（3）納入研究中抗菌藥物品種、劑量、隨訪時(shí)間不一致；（4）感染率測量方法不統(tǒng)一等。提示納入研究存在不同程度的選擇性偏倚、發(fā)表偏倚、實(shí)施偏倚和測量偏倚，可能影響結(jié)果的論證強(qiáng)度。因此，所得結(jié)論尚需開展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，盡管閉合性骨折切開內(nèi)固定術(shù)為清潔切口手術(shù)，但由于有人工植入物這一感染危險(xiǎn)因素的存在，可于圍術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物。由于圍術(shù)期單劑量與多劑量預(yù)防用抗菌藥物對(duì)手術(shù)部位感染率無顯著影響，因此建議參照抗菌藥物管理要求，并出于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，對(duì)閉合性骨折行切開內(nèi)固定術(shù)患者，圍術(shù)期推薦單劑量預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。

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Prevention Effects of Different Treatment Courses of Antibiotics in Fracture Patients during Perioperative Period of Incision Internal Fixtion：A Meta-Analysis

LIU Dong，ZHANG Jin，LIU Ziyun，ZHANG Xiaoyu，JIANG Fengli，WU Yiping（Dept.of Clinical Pharmacy，Baoji Central Hospital，Shaanxi Baoji 721008，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate therapeutic efficacies of perioperative application of single-dose and multi-ple-dose of antibiotics for preventing surgical site infection after closed fractures patients receive incision and internal fixation，and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，CBM，Cochrane Library，CBM，CJFD，VIP and Wanfang database，RCTs about perioperative application of single-dose（trial group）and multiple-dose（control group）of antibiotics for preventing surgical site infection after closed fractures patients receive incision and internal fixation were collected. Meta-analysis was performed using Rev Man 5.3 statistical software after literature screening，data extraction and quality evaluation by improved Jadad.RESULTS：Finally 8 clinical studies were included，involving 3 457 patients.The results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the rate of surgical site infection[OR＝1.02，95%CI（0.63，1.66），P＝0.94）].Cefazolin stadies were included in subgroup analysis according to drug use，and results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the rate of surgical site infection[OR＝1.33，95%CI（0.55，3.20），P＝0.52].CONCLUSIONS：Prophylactic application of single-dose of antibiotics is recommended for preventing surgical site infection after closed fractures patients receive incision and internal fixation.

Closed fracture；Prophylactic application of antibiotics；Surgical site infection；Meta-analysis；Therapeutic efficacy

R978.1

A

1001-0408（2017）24-3390-05

2016-09-20

2017-03-24）

（編輯：申琳琳）

陜西省衛(wèi)生廳衛(wèi)生科研基金項(xiàng)目（No.2010H42）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：藥理學(xué)、臨床藥學(xué)、醫(yī)院藥學(xué)。電話：0917-3397540。E-mail：liudong691122@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.22