磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像在預(yù)測乳腺癌肝轉(zhuǎn)移早期療效中的作用

王亞婷，朱 艷，郭莉莉，史玉振，陳 偉，柏根基

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223300）

?乳腺影像學(xué)?

磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像在預(yù)測乳腺癌肝轉(zhuǎn)移早期療效中的作用

王亞婷，朱 艷，郭莉莉，史玉振，陳 偉，柏根基

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223300）

目的：探索磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值在預(yù)測及早期評估乳腺癌肝轉(zhuǎn)移（BCLM）化療效果中的作用。方法：選擇42例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，分別于化療前3 d、化療后1周、2周及4周進(jìn)行常規(guī)MRI及擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），并測量病灶的ADC值。采用實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）作為評價乳腺癌肝轉(zhuǎn)移化療療效的評價標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果：42例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者86個病灶中，40個病灶對化療有效，46個病灶對化療無效。化療前有效組ADC值（（1.06±0.07）×10-3mm2/s）明顯低于無效組（（1.22±0.14）×10-3mm2/s），且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；化療后 1 周，有效組 ADC 值（（1.08±0.13）×10-3mm2/s，P=0.144）較化療前有所增加，無效組ADC值（（1.20±0.16）×10-3mm2/s，P=0.179）較化療前有所降低，兩者間差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義；化療后 2 周及 4 周，有效組 ADC 值（（1.28±0.11）×10-3mm2/s，（1.36±0.10）×10-3mm2/s）較化療前明顯增高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而無效組無明顯變化。ROC曲線下面積為0.846，以治療前ADC=1.11×10-3mm2/s作為判斷化療是否有效的界值，其敏感性與特異性為78.3%和87.5%。結(jié)論：治療前ADC值結(jié)合治療后2周ADC值有助于早期預(yù)測及評價BCLMs的化療療效。

乳腺腫瘤；肝腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；磁共振成像

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，我國近年來乳腺癌的發(fā)病率迅速上升，在許多大城市，其發(fā)病率占女性惡性腫瘤的第一位，約30%～50%的患者可發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的部位是骨、肺和肝臟，其中肝臟轉(zhuǎn)移占轉(zhuǎn)移性乳腺癌的6%～25%[2]。晚期乳腺癌中有5%～20%的患者以肝臟為首發(fā)轉(zhuǎn)移部位，5%～12%的乳腺癌以肝臟為惟一的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移部位[3]。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是以姑息性治療為目的的全身治療，包括全身化療和內(nèi)分泌治療等，雖然可以不同程度緩解患者的癥狀，延長生存時間，但一些研究表明，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移（BCLM）的患者在接受治療后的中位生存期僅為24～33月[4]。因此，如果能夠早期預(yù)測肝臟轉(zhuǎn)移瘤對化療藥物的敏感性，對于患者治療方案的制定及調(diào)整有重要意義，同樣可以減少不必要的藥物毒性反應(yīng)及治療費(fèi)用。

目前臨床上監(jiān)測腫瘤化療療效的方法主要是通過B超、CT或MRI測量腫瘤的大小來實(shí)現(xiàn)的，但是評價周期長，受測量者主觀因素的影響，誤差較大。近年來隨著DWI的不斷發(fā)展，它能夠提供腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)及細(xì)胞膜完整性信息的檢查，反應(yīng)微觀水分子運(yùn)動的情況，從分子水平反映腫瘤治療前后的變化，同時生成的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC），可以早期定量反映腫瘤的療效。本研究通過DWI評價BCLM化療療效，研究化療前后肝臟轉(zhuǎn)移灶A(yù)DC值的大小及其變化，以確定ADC值在預(yù)測及早期評估BCLM化療療效中的作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集本院2013年8月—2016年5月入院的肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者42例，原發(fā)乳腺腫瘤均行外科切除，其中35例患者行改良根治術(shù)，7例患者行部分切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)浸潤性導(dǎo)管癌30例，浸潤性小葉癌12例。42例患者均為女性，年齡40～78歲，平均51.5歲，入組患者均確診為肝轉(zhuǎn)移后首次行化療（環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔霉素）、轉(zhuǎn)移灶直徑均≥1.0 cm。

1.2 磁共振檢查

采用德國西門子AVANTO 1.5T磁共振成像儀，常規(guī)檢查及成像參數(shù)：T1WI軸位、T2WI軸位及T2WI冠狀位，掃描時間17～40 s，層厚4.5 mm，視野（FOV）350 mm×350 mm～400 mm×400 mm； DWI檢查時層面、層厚、FOV及層間距均保持一致，TR 5 700 ms，TE 70 ms，矩陣 128×128，層厚 4 mm，選用b值為0和700 s/mm2，同時生成ADC圖。由2名高年資MRI診斷醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行測量，選擇病灶直徑最大層面，參照T2WI及DWI髙信號的病灶區(qū)，避開壞死區(qū)，在ADC圖上勾劃感興趣區(qū)（ROI），所選取的ROI≥1 cm2，在同一層面且盡量遠(yuǎn)離病灶的正常肝實(shí)質(zhì)區(qū)選取，同時測量ADC值，取2名醫(yī)師測量結(jié)果的平均值。

1.3 化療效果評價分組

根據(jù)RECIST實(shí)體腫瘤化療效果評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，于化療前3～4 d和化療后4周行磁共振上腹部平掃，根據(jù)病灶治療后消失或病灶最長徑之和縮小≥30%視為有效；病灶數(shù)目增多、最長徑之和增加＜30%視為無效。腫瘤最大徑變化率=（治療前腫瘤最大徑-末次治療后腫瘤最大徑）/治療前腫瘤最大徑。

1.4 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，定量資料平均值用±s表示，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。對所有資料行正態(tài)性檢驗(yàn)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對有效組、無效組腫瘤最大徑及ADC值的變化進(jìn)行分析；采用配對樣本t檢驗(yàn)對有效組化療前后ADC值的變化進(jìn)行分析；采用Spearman相關(guān)性分析分別對治療前轉(zhuǎn)移瘤ADC值與治療前最大直徑、治療后轉(zhuǎn)移瘤ADC值與治療后最大直徑、治療前轉(zhuǎn)移瘤ADC值與直徑減少率及治療后ADC變化率與轉(zhuǎn)移瘤直徑減少率進(jìn)行分析，確定其相關(guān)性。采用受試者工作特征（ROC）曲線來確定治療前ADC值的閾值以判斷BCLM對化療無效的敏感性及特異性。

2 結(jié)果

2.1 化療前后病灶直徑變化

本研究42例患者共86處肝轉(zhuǎn)移病灶，測量化療前3 d、化療后1周、2周和4周病灶最長徑，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，計算化療前3 d和化療后4周時病灶最大層面直徑的變化率（ΔDia）：ΔDia（%）=[（Diapre-Diapost）/Diapre]×100%，其中 ΔDia≥30%的 40 例，視為有效組，ΔDia＜30%的46例，視為無效組。有效組化療后4周與化療前3 d病灶最大徑之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而化療后1周、2周與化療前3 d病灶最大徑之間無明顯差異（表1）。

表1 化療前后病灶最大徑變化對照

2.2 化療前后ADC值變化

化療前，有效組 ADC 值（（1.06±0.07）×10-3mm2/s）明顯低于無效組（（1.22±0.14）×10-3mm2/s），且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；化療后1周有效組ADC值（（1.08±0.13）×10-3mm2/s，P=0.144）較治療前有所增加， 無效組 ADC 值 （（1.20±0.16）×10-3mm2/s，P=0.179）較治療前有所降低，兩者與治療前相比均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異；化療后2周有效組ADC值升高至（1.28±0.11）×10-3mm2/s， 較化療前明顯增高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），而無效組ADC值為 （1.22±0.13）×10-3mm2/s，較化療前無明顯差異（P=0.563）；化療后 4 周有效組 ADC 值升至（1.36±0.10）×10-3mm2/s，較化療前對比有顯著差異（P＜0.05），而無效組ADC值為（1.21±0.13）×10-3mm2/s，較化療前對比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.469）（表 2）。

表2 化療前后病灶A(yù)DC值變化對照

2.3 ADC值與腫瘤最大徑之間的相關(guān)性

治療前ADC值與治療前腫瘤最大徑之間無明顯相關(guān)性（r=0.099，P=0.363）；治療后 ADC 值與治療后腫瘤最大徑之間無明顯相關(guān)性 （r=0.069，P=0.530）；而治療前平均ADC值與治療后腫瘤最大徑減少率之間呈明顯負(fù)相關(guān) （r=-0.498，P=0.000）；治療后ADC值增加率與腫瘤最大徑減小率之間呈明顯正相關(guān)（r=0.687，P=0.000）。

圖1 女，54歲，有效組，乳腺癌發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后首次行環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔霉素化療。圖1a，1b：化療前3 d，DWI顯示肝右后葉見團(tuán)塊狀高信號影，腫瘤最長徑約0.80 cm，測量ADC值為 0.96×10-3mm2/s。 圖 1c，1d： 化療后 1周，DWI顯示肝右后葉見結(jié)節(jié)狀高信號影，腫瘤最長徑約0.65 cm，測量ADC值為1.07×10-3mm2/s。圖1e，1f：化療后2周，DWI顯示結(jié)節(jié)狀高信號影，腫瘤最長徑約0.55 cm，測量ADC值為1.38×10-3mm2/s。 圖 1g，1h：化療后 4周，DWI顯示結(jié)節(jié)狀高信號影，腫瘤最長徑約0.48 cm，測量 ADC值為1.45×10-3mm2/s。Figure 1. A 54-year-old female with BCLM who received chemotherapy of cyclophosphamide and pharmorubicin.Figure 1a,1b:At 3 days before chemotherapy,the white arrow indicates the marker metastatic lesion located in the right lobe with cloddy high signal,the maximum diameter of it was 0.80 cm and the corresponding ADC value was 0.96×10-3mm2/s.Figure 1c,1d:At 1 week after chemotherapy,the white arrow indicates the marker metastatic lesion located in the right lobe with nodular high signal,the maximum diameter of it was 0.65 cm and the corresponding ADC value was 1.07×10-3mm2/s.Figure 1e,1f:At 2 weeks after chemotherapy,the maximum diameter of it was 0.55 cm and the corresponding ADC value was 1.38×10-3mm2/s.Figure 1g,1h:At 4 weeks after chemotherapy,the white arrow indicates the marker metastatic lesion located in the right lobe with nodular high signal,the maximum diameter of it was 0.48 cm and the corresponding ADC value was 1.45×10-3mm2/s.

圖2 以治療前 ADC值=1.17×10-3mm2/s作為BCLM化療無效的閾值，預(yù)測轉(zhuǎn)移瘤無效的敏感性和特異性分別為78.3%和 87.5%。Figure 2. The results of ROC curve showed that pretreatment ADC of 1.17×10-3mm2/s concluded BCLMs to chemotherapy ineffective sensitivity and specificity value were 78.3%and 87.5%,respectively.

2.4 繪制ROC曲線

以治療前 ADC值=1.17×10-3mm2/s作為BCLM化療無效的閾值，預(yù)測轉(zhuǎn)移瘤無效的敏感性和特異性分別為為78.3%和87.5%；ROC曲線下面積為0.846（95%可信區(qū)間下限為0.762，上限為0.930）。

3 討論

BCLM屬于晚期乳腺癌，具有化療反應(yīng)差、生存率相對低等特點(diǎn)。相關(guān)文獻(xiàn)報道稱，BCLM患者生存時間平均不到1年[6]。目前關(guān)于BCLM的治療仍以系統(tǒng)化療、內(nèi)分泌等治療為基礎(chǔ)，因此如果能在治療的早期或治療前即可確定治療方案是否有效，從而選擇一種有效的化療方案，減少不必要的全身毒副反應(yīng)、降低患者的治療費(fèi)用。臨床上通過B超、CT或MRI等測量腫瘤最大徑的方法來判斷化療效果已不能滿足早期評估腫瘤治療反應(yīng)的要求，而DWI可以通過ADC值的測量，從分子水平定量反映腫瘤治療的療效。

有研究顯示[7-9]，化療前ADC值對于預(yù)測腫瘤放化療療效有一定的價值，治療前高ADC值提示療效不佳而治療前低ADC值者往往療效較好。我們研究發(fā)現(xiàn)治療前平均ADC值與治療后腫瘤最大徑的減少率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.498，P=0.000），而治療后 ADC的增加率與腫瘤最大徑的減少率呈明顯正相關(guān) （r=0.687，P=0.000），這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)治療前ADC值的大小與化療療效相關(guān)。本研究中，化療前有效組ADC 值 （（1.06±0.07）×10-3mm2/s） 明顯低于無效組（（1.22±0.14）×10-3mm2/s）。究其原因，化療前低 ADC值提示組織具有很強(qiáng)的增殖能力、較高的細(xì)胞密度，造成細(xì)胞外間質(zhì)空間減少、組織的灌注較高，進(jìn)而化療藥物容易到達(dá)，故治療效果較好。而化療前高ADC值提示組織內(nèi)含有較多的壞死成分、細(xì)胞膜完整性被破壞，造成組織密度減低、灌注能力降低，進(jìn)而化療藥物不易到達(dá)，故治療效果不佳[10-11]。但也有不少研究顯示治療前ADC值尚不能準(zhǔn)確預(yù)測治療療效[12-13]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，小部分肝轉(zhuǎn)移瘤在治療前ADC值較低但化療效果不佳。分析其原因，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死并不一定會導(dǎo)致ADC值的增高，比如腫瘤細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死而無液化壞死其ADC值并不增高[14]，雖然腫瘤組織內(nèi)含較多壞死分成但其ADC值仍較低，故化療效果不明顯。腫瘤的ADC值變化受多種微環(huán)境因素的共同影響，不能僅用一種原因去解釋，治療前ADC值雖有助于預(yù)測腫瘤對化療藥物的療效，但依然存在一定的誤差，我們可以結(jié)合早期治療后ADC值的變化作出綜合的判斷。我們通過繪制ROC曲線確定以治療前ADC值為1.11×10-3mm2/s為閾值作為判斷BCLM對化療無效的敏感性及特異性分別為78.3%及87.5%。Zheng等[15]在對胃腸道癌肝轉(zhuǎn)移瘤化療研究時得出了相似的閾值。

有效的化療可以使腫瘤細(xì)胞發(fā)生破裂壞死，進(jìn)而組織變得疏松、密度降低、水分子運(yùn)動加快，最終導(dǎo)致ADC值增高。本研究發(fā)現(xiàn)，有效組在治療后ADC值均高于治療前，而在治療后2周開始ADC值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Liu等[8]對宮頸癌進(jìn)行同步放化療后第2周開始完全緩解組ADC變化率明顯大于部分緩解組。Mungai等[16]同樣發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行系統(tǒng)性化療后2周有效組ADC值開始明顯增高。而本研究中有效組在治療后2周病灶的最大徑較治療前雖有所減小，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。由此，我們可以得出ADC值的變化能夠早于腫瘤最大徑的變化早期反映腫瘤對化療藥物的療效。治療前ADC值在一定程度上可以預(yù)測BCLM對化療藥物的療效，而治療后2周ADC值可早期反映BCLM的化療療效，兩者結(jié)合有助于早期確定化療方案是否有效，以便及時選擇合理的治療方案。

我們的研究中尚存在一些局限性。第一，本研究的樣本量較小，仍有待更多大樣本量的數(shù)據(jù)加以證實(shí)。第二，選擇偏倚及測量誤差是不可避免的，本研究中直徑＜1.0 cm的轉(zhuǎn)移瘤由于測量準(zhǔn)確性問題而未納入本研究，除此之外，ROI的選取由于手動操作將導(dǎo)致測量誤差。第三，本研究中DWI只選取b值為0和700 s/mm2，我們將進(jìn)一步研究多b值DWI在預(yù)測BCLM化療療效中的作用。

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Prediction of early response to chemotherapy in breast cancer liver metastases by DWI

WANG Ya-ting,ZHU Yan,GUO Li-li,SHI Yu-zhen,CHEN Wei,BAI Gen-ji
(Department of Medical Imaging,the First People’s Hospital of Huaian,Affiliated to Nanjing Medical University,Huaian Jiangsu 223300,China)

Objective:To determine whether change of apparent diffusion coefficient(ADC)values could predict early response to chemotherapy in breast cancer liver metastases(BCLM).Methods:We retrospectively studied 42 patients with BCLMs(86 lesions)who had undergone conventional MRI and DWI at 3 days before chemotherapy and 1 week,2 weeks,4 weeks after chemotherapy.Selected patients were divided into responders(R)and non-responders(NR).The grouping reference was based on MRI according to response evaluation criteria in solid tumors(RECIST).Results:Eighty-six metastases were classified as 40 R and 46 NR.The difference in maximum tumor diameter of R group between pre-chemotherapy and 4 weeks after chemotherapy was significant(P<0.05).Pretreatment mean ADC((1.06±0.07)×10-3mm2/s)of R group was significantly lower than that of NR group((1.22±0.14)×10-3mm2/s)(P<0.05).After 1 week of chemotherapy,the mean ADC of R group increased slightly and the mean ADC of NR group decreased slightly,with no statistical significance.After 2 weeks and 4 weeks of chemotherapy,the mean ADC of R group increased significantly but not in NR group.The results of ROC curve showed that areas of under the curve were 0.846,pretreatment ADC of 1.11×10-3mm2/s concluded BCLMs to chemotherapy ineffective sensitivity and specificity value were 78.3%and 87.5%,respectively.Conclusion:The pretreatment and 2 weeks after treatment ADC value may be helpful to predict early response to chemotherapy in BCLM.

Breast neoplasms;Liver neoplasms;Neoplasms metastasis;Magnetic resonance imaging

R737.9；R735.7；R445.2

A

1008－1062（2017）03－0180－04

2016－08－09；

2016－08－17

王亞婷（1990-），女，江蘇人，在讀碩士研究生。 E-mail：593793621@qq.com

柏根基，南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院影像科，223300。E-mail：hybgj0451@163.com