茵陳五味湯對新生兒感染性黃疸的療效及作用機制

薛 明 王永莉 達春水

(1 寶雞市中醫醫院兒科，寶雞，721001； 2 寶雞市中醫醫院急診，寶雞，721001)

茵陳五味湯對新生兒感染性黃疸的療效及作用機制

薛 明1王永莉2達春水1

(1 寶雞市中醫醫院兒科，寶雞，721001； 2 寶雞市中醫醫院急診，寶雞，721001)

目的：觀察茵陳五味湯對新生兒感染性黃疸的療效及作用機制，并觀察其對hs-CRP和MCP-1基因表達的影響。方法：選取于2016年1月至2017年2月寶雞市中醫醫院兒科收治的新生兒感染性黃疸患者的76例。通過隨機分組法，分別將患者納入觀察組和對照組，每組38例，對照組：藍光治療聯合頭孢唑林鈉；觀察組：在對照組基礎上，口服茵陳五味湯，療程5 d。對患者進行療效評定的同時采用經皮黃疸儀于患兒眉心處每日早晚各檢測3次，分別取平均值作為患兒的經皮膽紅素值(TCB)。治療前后乳膠免疫比濁法檢測血清hsCRP(超敏C反應蛋白)，采用分立式全自動生化分析儀檢測患兒治療前后白細胞計數(WBC)。TaqMan熒光探針檢測單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)基因表達情況。結果：1)2組治療前后的療效進行比較，觀察組總有效率(97.37%)優于對照組(94.74%),但差異無統計學意義(P>0.05)。2)治療后2組經皮膽紅素值均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組該值下降程度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。3)治療前2組hs-CRP、WBC、MCP-1比較均差異無統計學意義(P>0.05)。2組hs-CRP、WBC均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后觀察組hs-CRP、WBC、MCP-1下降程度均明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論：茵陳五味湯能有效改善新生兒感染性黃疸，降低經皮膽紅素值和WBC計數，其機制可能與s-CRP、MCP-1下調有關。

茵陳五味湯；新生兒感染性黃疸；療效；作用機制

新生兒黃疸是鑒于新生兒時期的常見癥狀之一，80%足月兒均可發生本病[1]。臨床以皮膚、黏膜及鞏膜黃染，由體內膽紅素積聚引起，多因感染、溶血、膽道發育畸形等因素導致，其中感染是新生兒病理性黃疸的主要病因。新生兒感染性黃疸屬于中醫學“胎黃”“胎疸”等范疇，宋代《小兒藥證直訣》一書中寫到：“諸疸皆熱”，認為小兒純陽之體，正如“陽常有余，陰常不足”之理念，素體內熱偏盛，脾胃濕熱易于內伏，導致肝膽氣機受阻，濕熱內蘊疏泄失調，而膽汁外溢，出現全身皮膚發黃的相關癥狀[2-3]。故清熱祛濕，調達氣機是治療新生兒感染性黃疸的主要治療原則，基于此，本團隊在藍光結合頭孢唑林鈉的基礎上加用茵陳五味湯，證實茵陳五味湯對新生兒感染性黃疸確有理想療效，為了進一步探析其治療機制，我們進一步治療觀察，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2016年1月至2017年2月之間，在寶雞市中醫醫院兒科住院就診并確診為新生兒感染性黃疸患者的76例。通過隨機分組法，分別將患者納入觀察組和對照組，每組各38例，其中觀察組女18例，男20例；胎齡38～70周，平均胎齡(40.29±12.53)周；平均體重(5.41±0.26)kg；對照組女17例，男21例；胎齡40～70周，平均胎齡(40.67±10.42)周；平均體重(5.50±0.34)kg。2組患者在胎齡、性別、體重等方面，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 1)西醫診斷標準:參照第四版《實用新生兒學》中新生兒病理性黃疸所制定的有關新生兒感染性黃疸診斷標準[4]；2)中醫診斷標準：根據1994年國家中醫藥管理局制度的《中醫病證診斷療效標準》及2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》制定黃疸濕熱內蘊證的診斷及療效評定標準[5-6]。

1.3 納入標準 1)符合上述中西醫診斷標準，且只選足月兒；2)血象和尿培養均支持細菌感染；3)經皮膽紅素足月兒>12.9 mg/dL，且每天上升量>5 mg/dL；4)經過院倫理委員會同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)不符合上述診斷標準及納入標準者；2)低于2.5 kg出生體重的新生兒；3)需要進行外科手術治療的高結合膽紅素血癥患者；4)新生兒溶血性黃疸需要進行換血治療的患兒。

1.5 治療方法 1)對照組：藍光治療聯合頭孢唑林鈉(國藥準字H13021636，中諾藥業有限公司)加入100 mL生理鹽水靜脈滴注,每次50 mg/kg,Q12 h/次，共治療5 d。2)觀察組：在對照組基礎上，口服茵陳五味湯，茵陳10 g、梔子5 g、黃芩5 g、板藍根5 g、大黃2 g，濃縮水煎劑，母乳或配方奶粉喂養前30 min口服2.5 mL，8次/d，共治療5 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 經皮膽紅素檢查 采用經皮黃疸儀于患兒眉心處每日早晚各檢測3次，分別取平均值作為患兒的經皮膽紅素值(TCB)，以觀察患兒TCB的變化。特別注意納入的患兒中，若出現TCB短時間內迅速升高且超過18 mg/dL，需及時脫落并根據患兒病情改變治療方案。

1.6.2 感染性指標檢測 患兒晨起空腹時采血2 mL，治療前后血清hsCRP(超敏C反應蛋白)在QuikRead CRP分析儀(上海科華生物工程股份有限公司)，采用乳膠免疫比濁法檢測，hsCRP試劑盒購于上海西塘生物試劑有限公司。采用分立式全自動生化分析儀(北京奕瑞祥科技有限公司)檢測患兒治療前后白細胞計數(WBC)。

1.6.3 TaqMan熒光探針檢測單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)基因表達 治療前后2組空腹采集4 mL靜脈血，根據DNA提取試劑盒操作提取DNA，MCP-1的引物序列為F：5‘CAGGAGACCGAGACCGACC-3’，R：5‘GTGTCTCCGCCGTCCCTCTA-3’，因此合成MCP-1的TaqMan熒光探針(美國ABI公司)，根據TaqMan熒光探針試劑盒進行操作，預變性、循環、變性、退火、延伸和循環進行檢測。GAPDH作為內參，結果用2-△△Ct值表示并進行統計。

1.7 療效判定標準 根據《中醫病證診斷療效標準》制定臨床療效評定標準。痊愈：黃疸消退，經皮膽紅素值在正常值范圍內；顯效：黃疸明顯減輕，僅面部有輕度黃染，但經皮膽紅素值尚未恢復正常范圍內；無效：黃疸未見明顯消退，面部、軀干、鞏膜及手足心均有明顯黃染，經皮膽紅素值維持高值或進行性升高。

2 結果

2.1 2組療效比較 2組治療前后的療效進行比較，觀察組總有效率(97.37%)優于對照組(94.74%),但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后經皮膽紅素值比較 對2組治療前后的經皮膽紅素值進行比較，2組均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后觀察組下降程度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組療效比較[例(%)]

表2 2組治療前后經皮膽紅素值比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.3 2組治療前后感染性指標分析 治療前2組hs-CRP、WBC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。2組hs-CRP、WBC均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后觀察組hs-CRP、WBC下降程度均明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后hs-CRP、WBC計數的比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.4 2組治療前后MCP-1基因表達情況 對2組治療前后的MCP-1基因表達情況進行比較，2組MCP-1基因表達均較治療前明顯下調，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后觀察組MCP-1基因表達下調程度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4和圖1。

表4 2組MCP-1基因的2-△△Ct比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，△P<0.05

3 討論

新生兒感染性黃疸屬于新生兒病理性黃疸的一種，主要因為感染導致新生兒時期體內膽紅素水平異常升高，臨床上多出現皮膚發黃、小便黃等癥狀[7]。其發病機制主要有細菌、病毒、支原體等感染因素，在我國細菌感染是臨床上最多見的，感染造成新生兒的紅細胞被加速破壞或肝功能代謝異常，增加了血中膽紅素的來源，嚴重者可能威脅新生兒的生命[8-10]。查閱諸多古代醫賢著作，《幼科全書》一文指出：“凡小兒生下遍身面目皆黃，狀如金色，身上壯熱，大便不通，小便如梔子汁，乳食不思，此胎黃也。”新生兒出生以后，因其“陽常有余，陰常不足”的體質，加上外感濕邪，合而致濕熱邪困遏脾胃，壅塞肝膽，氣機逆亂疏泄失常，膽汁泛溢肌膚而發生黃疸；張仲景在《景岳全書》中寫到“脾色必黃，瘀熱以行”，明確指出單純的濕邪不能導致皮膚發黃，脾屬土，土為黃色，逼土色外現必以“濕熱淤積”為前提[11-14]。新生兒臟腑嬌嫩，行氣未充，脾運不健，濕熱內蘊，輸泄無門，蘊于內而發于外，出現面黃、膚黃、目黃、便黃等癥狀。基于此我們認為清熱祛濕，調達氣機是治療新生兒感染性黃疸的主要治療原則。

圖1 MCP-1熒光PCR擴增曲線

本研究我們在藍光聯合唑林鈉治療基礎上加用茵陳五味湯，結果顯示觀察組臨床總有效率優于單純藍光聯合唑林鈉治療，這說明茵陳五味湯與藍光聯合唑林鈉共同治療新生兒感染性黃疸更可發揮治療效果。茵陳五味湯由茵陳、梔子、黃芩、板藍根、大黃等藥物組成，目前不乏其臨床上治療效果的報道，因其不良反應小而逐漸受到臨床的重視。《藥性賦》云：茵陳“苦、辛、微寒”，主黃疸而利水，加之歸脾、胃、肝、膽經，可通過清利脾胃濕熱，利水退肝膽之黃，現代藥理學研究顯示茵陳具有利膽保肝雙重功效；梔子是衛生部頒布的第1批藥食兩用的中藥材，能清利下焦肝膽濕熱；黃芩有清熱瀉火之功，同時可祛濕熱；板藍根“苦、寒、無毒”，且諸多古籍證實該藥有清熱解毒，涼血燥濕的功效，加之其入肝經，有清肝經血分之熱的功效；板藍根與黃芩連用可相得益彰之功，現代藥理學顯示黃芩和板藍根均有抗菌消炎，抗氧化保肝的功效。大黃瀉火除脾胃肝膽之濕熱于大腸，可謂釜底抽薪之舉[15-17]。諸藥合用，共奏清瀉脾胃肝膽之濕熱，調達氣機去黃。研究結果顯示，對2組治療前后的經皮膽紅素值進行比較，治療后2組均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后觀察組下降程度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

在進一步治療機制探討中我們對新生兒的hs-CRP、WBC計數和MCP-1等指標進行檢測，結果顯示茵陳五味湯可明顯降低hs-CRP、WBC計數和MCP-1的水平。CRP是急性時相反應蛋白，通過激活補體系統，加強吞噬細胞的吞噬能力而導致機體產生炎性反應，而hs-CRP并不是另外一種CRP，而只是用更先進的超敏檢測手段檢測CRP的表達情況，有文獻顯示新生兒感染性黃疸發生初期即可出現hs-CRP水平的急劇升高[18-19]，本研究結果也證實了這一觀點，治療前2組hs-CRP表達水平均較高，而茵陳五味湯可顯著改善這一狀態。研究中亦顯示WBC計數在新生兒感染性黃疸的發病初期明顯升高，超過正常值范圍，這一現象亦和新生兒感染性黃疸多由細菌引起相符，而茵陳五味湯可顯著糾正WBC計數的異常狀態，說明茵陳五味湯的抗菌、抗感染療效顯著，這一療效的機制可能與下調MCP-1的表達有關。本研究中顯示茵陳五味湯較治療前下調MCP-1基因的表達，且下調程度優于對照組。趨化性細胞因子家族是一類具有趨化活性的針對單核細胞和T細胞的小分子多肽，其中單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemotactic Protein-1，MCP-1)是β亞家族的代表，可趨化單核細胞[20]。本研究茵陳五味湯在趨化和激活單核細胞的過程中，通過募集各種炎性反應細胞到病菌感染集中的部位，釋放組胺，啟動巨噬細胞的吞噬作用，調節炎性反應殺傷病菌，從而達到抗感染的療效作用，保護新生兒機體的內環境平衡。

總之，茵陳五味湯能有效改善新生兒感染性黃疸，降低經皮膽紅素值和WBC計數，其機制可能與s-CRP、MCP-1下調有關。

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(2017-05-05收稿 責任編輯：張文婷)

Effect of Yinchen Wuwei Decoction on Neonatal Jaundice Infection and its Mechanism

Xue Ming1, Wang Yongli2, Da Chunshui1

(1PediatricSpecialistClinicofBaojiChineseMedicineHospital,Baoji721001,China; 2Emergency
DepartmentofBaojiChineseMedicineHospital,Baoji721001,China)

Objective:To observe the effect of Yinchen Wuwei decoction on neonatal jaundice infection, and its effect on hs-CRP and MCP-1 gene expression.Methods:A total of 76 cases of neonatal infectious jaundice in our hospital from January 2016 to February 2017 were selected.The patients were randomly divided into treatment group and control group, with 38 cases in each group.Treatment for the control group:blue light treatment combined with cefazolin sodium; Treatment for the treatment group:on the basis of the control group, orally taken Yinchen decoction of five ingredients.After a course of 5 days, the clinical efficacy was assessed at the same time using transcutaneous jaundice meter between children eyebrows for 3 times in the morning and evening.The average value is taken as the children with transcutaneous bilirubin (TCB).Before and after treatment, the serum hsCRP (high sensitivity C reactive protein) was detected by latex immunoassay, and the white blood cell count (WBC) before and after treatment was detected by the automatic biochemical analyzer.The expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) gene was detected by TaqMan fluorescent probe.Results:1) The curative effect was compared between the two groups before and after treatment.The total effective rate of the treatment group (97.37%) was higher than that of the control group (94.74%), but there was no significant difference (P>0.05) .2) After treatment, the values of transcutaneous bilirubin in the two groups were significantly lower than those before treatment (P<0.05), the treatment group was significantly lower than the control group (P<0.05).3) There was no significant difference in hs-CRP, WBC and MCP-1 between the two groups before treatment (P>0.05).After treatment, hs-CRP and WBC of the two groups were significantly lower (P<0.05).After treatment, hs-CRP, WBC, MCP-1 decreased significantly, and it is more obvious in the observation group (P<0.05).Conclusion:Yinchenwuwei decoction can effectively relieve neonatal jaundice infection, reduce the percutaneous value and the count of WBC, the mechanism may be related to down-regulation of s-CRP and MCP-1.

Yinchen Wuwei decoction; Neonatal jaundice infection; Curative effect; Mechanism

寶雞市衛計局項目(2015-23)——“補腎益肝、顧護脾胃”為主的強調內因治療新生兒陽黃的臨床觀察 作者簡介：薛明(1970.07—)，男，學士，在職研究生，副主任醫師，研究方向：外感高熱及新生兒黃疸、嬰幼兒腹瀉等中西醫療效觀察，Tel:(0917)3662933，E-mail:caomandr@163.com

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.031