益母草炮制方法的歷史沿革及現(xiàn)代藥學(xué)研究進(jìn)展Δ

劉 霞，徐 沖，郭小紅，孫 全，楊 敏，冷 靜（重慶市中醫(yī)院藥劑科，重慶 400021）

益母草炮制方法的歷史沿革及現(xiàn)代藥學(xué)研究進(jìn)展Δ

劉 霞＊，徐 沖，郭小紅，孫 全，楊 敏，冷 靜#（重慶市中醫(yī)院藥劑科，重慶 400021）

目的：為進(jìn)一步研究和開發(fā)益母草炮制品提供參考。方法：以《歷代中藥炮制資料輯要》一書為線索，回溯核查本草原著8部；對新中國成立以來共10個版本的《中國藥典》與《全國中藥炮制規(guī)范》以及18個省、市、自治區(qū)制定的地方炮制規(guī)范進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)查；以“益母草”“炮制”“Leonurus japonicus Houtt.”“Processing”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對益母草炮制方法的歷史沿革和益母草的現(xiàn)代研究進(jìn)行綜述。結(jié)果：古代記載益母草炮制方法多樣，包括炒制、制炭、酒制、醋制、蜜制和四制益母草等，但沿用至今的有生品、酒制品和益母草炭，其他方法現(xiàn)已很少用或不用。在炮制對益母草的化學(xué)成分影響方面，益母草藥材經(jīng)過炮制后生物堿及黃酮類含量明顯降低；經(jīng)酒炙后活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛作用增強(qiáng)的有效成分是丁香酸，而不是蘆丁；炒炭后益母草總生物堿（有效成分）損失36%，認(rèn)為益母草因止血而炭炒是不合理的。在炮制對益母草的藥理作用影響方面，傳統(tǒng)的將益母草曬干和煎煮入藥的方法可能造成其有效成分的損失，用新鮮的益母草取代傳統(tǒng)的干草入藥在藥效上具有合理性。在炮制對益母草的毒副作用影響方面，炮制可降低益母草的毒性，但不同炮制方法的減毒作用存在差異。結(jié)論：目前對益母草炮制品研究較少，基礎(chǔ)研究非常薄弱，發(fā)揮功效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，質(zhì)量控制方法和技術(shù)手段仍比較落后。今后應(yīng)深入研究益母草炮制品的物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量控制方法以及炮制機(jī)制。

益母草；炮制；歷史沿革；現(xiàn)代研究

益母草為傳統(tǒng)常用中藥，來源于唇形科植物益母草（Leonurus japonicus Houtt.）的新鮮或干燥地上部分。其味苦、辛，性微寒，歸肝、心包、膀胱經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫、清熱解毒之功效，常用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)閉經(jīng)、惡露不盡、水腫尿少、瘡瘍腫毒[1]。

益母草始載于《神龍本草經(jīng)》，名“茺蔚”，列為上品，但無炮制方法記載。歷代醫(yī)方本草對益母草炮制方法記載頗多，但尚無文獻(xiàn)對其作系統(tǒng)闡述。筆者以《歷代中藥炮制資料輯要》一書為線索，回溯核查本草原著8部；對新中國成立以來共10個版本的《中國藥典》與《全國中藥炮制規(guī)范》以及北京、上海、重慶、四川、陜西、河南、黑龍江、貴州、云南、浙江、湖南、福建、吉林、江蘇、山東、安徽、江西、廣西等18個省、市、自治區(qū)制定的地方炮制規(guī)范進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)查；以“益母草”“炮制”“Leonurus japonicus Houtt.”“Processing”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990－2016年在PubMed、ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)?，F(xiàn)對益母草炮制方法的歷史沿革和益母草的現(xiàn)代藥學(xué)研究進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究和開發(fā)益母草炮制品提供參考。

1 益母草炮制方法的歷史沿革

1.1 古代炮制方法

綜合歷代本草制法，其炮制方法大致分為凈制、切制和炮炙3類。

1.1.1 凈制 最早提及益母草須凈制的是明代張浩的《仁術(shù)便覽》，載有“去根，枝葉子全用，忌鐵器”[2]；明代武之望在《濟(jì)陰綱目》中也提出了“東流水洗凈，烘干為末”的凈制方法[3]。

1.1.2 切制 明代陳嘉謨在《本草蒙荃》中最早記載了“細(xì)剉”的炮制方法[4]；隨后明代張介賓在《景岳全書》中也提出了“不見鐵器，曬，杵為末”[5]。

1.1.3 炮炙 炒炭法始載于宋代王懷隱的《太平圣惠方》[6]。明代陳嘉謨在《本草蒙荃》中記載“細(xì)剉醋炒，馬嚙堪敷”[4]。清代屠道和在《本草匯纂》中載有“微炒”[7]。清代鮑相璈在《驗(yàn)方新編》中有“燒灰存性”的記載[8]。清代嚴(yán)西亭的《得配本草》中載有“蜜水炒”“酒拌蒸”[9]。

1.2 現(xiàn)代炮制方法

與古代炮制方法比較，益母草的現(xiàn)代炮制方法并不復(fù)雜，但由于歷史等多方面的原因，炮制方法目前尚沒有完全統(tǒng)一，各地在繼承傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)時均保留了地方特點(diǎn)。在凈制和切制方面比較統(tǒng)一，即除去雜質(zhì)、洗凈、略潤、切段、干燥。在炮炙方面，主要沿襲了古代的酒制方法。筆者通過對文獻(xiàn)進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，酒制法全國有6個地區(qū)沿用，但酒制方法和酒的種類不完全相同，各地用酒量也不統(tǒng)一，詳見表1[10-16]。

2 益母草的現(xiàn)代藥學(xué)研究

2.1 炮制對益母草化學(xué)成分的影響

目前從益母草屬植物中分離鑒定出的化合物約140個，主要包括生物堿類、黃酮類、二萜類、苯乙醇（苷）類、脂肪酸類、環(huán)形多肽等[17-18]。生物堿是益母草主要化學(xué)成分，也是其主要活性成分。但到目前為止，從益母草中僅分離鑒定出益母草啶、益母草寧、益母草堿和水蘇堿4個生物堿類化合物[19]。其中，益母草堿和水蘇堿是研究最多的，除兩者同時被2010年版和2015年版《中國藥典》（一部）收載用于作為益母草質(zhì)量控制的考察指標(biāo)外，水蘇堿也常被用于作為含益母草復(fù)方制劑的質(zhì)量控制指標(biāo)[20-21]。

表1 益母草酒制方法

程軒軒等[22]對益母草不同炮制方法下的益母草堿、蘆丁和金絲桃苷含量采用高效液相色譜法進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，不同炮制品中有效成分含量比較生品＞醋炙品＞酒炙品，表明益母草藥材經(jīng)過炮制后生物堿及黃酮類含量明顯降低。江海燕等[23]采用紫外分光光度法對益母草不同炮制品的生物堿含量進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn)，不同炮制方法下益母草生物堿的含量比較醋炙品＞生品＞酒炙品＞炒黃品；不同溫度、不同時間下，益母草酒炙品的生物堿含量差異很大，且以140℃、20 min下酒炙品生物堿含量最高。這提示不同炮制方法和炮制溫度對益母草中生物堿含量影響較大。叢悅等[24]采用高效液相色譜-紫外法測定不同產(chǎn)地益母草和酒炙益母草中蘆丁和丁香酸的含量發(fā)現(xiàn)，河南欒川采收的益母草中蘆丁和丁香酸含量最高；益母草經(jīng)酒炙后，蘆丁含量降低，丁香酸含量升高，表明益母草經(jīng)酒炙后活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛作用增強(qiáng)的有效成分是丁香酸，而不是蘆丁。宋崎等[25]以益母草炮炙時的干燥時間與溫度為考察因素，以鹽酸水蘇堿含量、含水量為考察指標(biāo)，采用綜合加權(quán)評分法對測定結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，益母草的最佳炮制工藝為干燥溫度40℃，干燥時間3.5 h。馬亞民等[26]以鹽酸水蘇堿量計(jì)算總生物堿含量發(fā)現(xiàn)，益母草炒炭后總生物堿（有效成分）損失36%，認(rèn)為益母草因止血而炒炭是不合理的。

2.2 炮制對益母草藥理作用的影響

益母草中的很多化學(xué)成分具有良好的體內(nèi)或體外生物活性，尤其是生物堿具有明顯的心血管保護(hù)作用和子宮調(diào)節(jié)作用[27-28]。劉新華[29]用化學(xué)全合成的方法得到益母草堿，采用乳鼠心肌細(xì)胞缺氧、H9C2細(xì)胞系氧化應(yīng)激、大鼠急性心肌梗死和心力衰竭的體外模型來研究益母草堿對心血管的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益母草堿主要通過抗氧化對心肌細(xì)胞有直接的保護(hù)作用。單曉莉、趙培等[30-31]分別采用Ⅱ型膠原酶分離新生大鼠心肌細(xì)胞和改良的Simpson法培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞來研究水蘇堿對去甲腎上腺素誘導(dǎo)的新生大鼠和乳鼠心肌細(xì)胞肥大的作用，結(jié)果顯示水蘇堿能抑制去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大。秦美蓉等[32]研究鹽酸益母草堿和鹽酸水蘇堿對大鼠離體子宮收縮的影響時發(fā)現(xiàn)，鹽酸益母草堿和鹽酸水蘇堿作用于未處理大鼠離體子宮時均未見對子宮肌產(chǎn)生明顯收縮作用，而對縮宮素致大鼠離體子宮收縮則分別呈現(xiàn)出抑制和增強(qiáng)（或協(xié)同）的作用。益母草還具有改善微循環(huán)及心肌缺血、防止血小板聚集和降低血液黏度、促進(jìn)淋巴微循環(huán)及T淋巴細(xì)胞增殖、利尿、抗炎、鎮(zhèn)痛等方面的作用[33-34]。

楊明華等[35]對不同生長時期采收的益母草以及同一批新鮮益母草和曬干益母草的縮宮效應(yīng)進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn)，相同劑量下，不同生長時期益母草的縮宮作用比較營養(yǎng)期＞花前期＞盛花期；相同劑量下，鮮益母草榨汁液的縮宮作用明顯強(qiáng)于同一批次的干草煎煮液，故認(rèn)為傳統(tǒng)的將益母草曬干和煎煮入藥的方法可能造成其有效成分的損失，用新鮮的益母草取代傳統(tǒng)的干草入藥在藥效上具有合理性。

2.3 炮制對益母草毒副作用的影響

益母草雖被《神龍本草經(jīng)》列為上品，一般認(rèn)為毒性不大，但近年來益母草及其制劑的不良反應(yīng)報(bào)道日益增多，其中以益母草導(dǎo)致腎損傷最為引人關(guān)注[36-37]。

孫蓉等[38]將益母草水煎液按高、低劑量組（90、30 g/kg）連續(xù)給大鼠灌胃90 d，研究益母草對大鼠的腎毒性時發(fā)現(xiàn)，高劑量組大鼠血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（Cr）及尿素氮（BUN）水平均明顯增高；高劑量組中50%大鼠腎髓質(zhì)的間質(zhì)中有纖維組織增生，40%大鼠腎小管上皮有明顯濁腫，表明益母草大劑量會造成不同程度的腎形態(tài)學(xué)改變。黃偉等[39]進(jìn)行了長期、大量給予益母草醇提取物導(dǎo)致大鼠腎毒性的機(jī)制研究，將益母草醇提取物按高、中、低劑量組（120、60、30 g/kg）連續(xù)給大鼠灌胃90 d，檢測血中丙二醛（MDA）、總巰基（—SH）、還原型谷胱甘肽（GSH）以及超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，結(jié)果益母草醇提取物可導(dǎo)致血中總—SH、MDA含量增加，GSH含量降低，SOD、GSH-Px活性下降，這些變化隨劑量的增加而逐漸加重，與空白對照組比較有明顯差異。這表明益母草醇提取物導(dǎo)致大鼠腎毒性損傷途徑與引起機(jī)體的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)腎細(xì)胞脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)有關(guān)，也與機(jī)體氧化應(yīng)激后誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化和組織內(nèi)活性分子—SH損耗而造成腎組織損傷有關(guān)。

羅毅等[40-41]將益母草總生物堿提取物（AE）按高、低劑量[1.23、0.615 g/（kg·d）]給小鼠連續(xù)灌胃15 d，將益母草石油醚提取物按60 g/（kg·d）劑量給大鼠連續(xù)灌胃15 d，測定血清中ALT、AST、Cr、BUN、尿蛋白（Upro）、尿N-乙酰氨基葡萄糖苷酶水平，考察益母草AE和石油醚提取物對大鼠肝、腎的亞急性毒性作用。結(jié)果，AE高劑量組小鼠血清中AST明顯增高，其余各肝、腎功能指標(biāo)無明顯改變，而AE低劑量組小鼠各指標(biāo)無明顯異常；給藥組小鼠肝、腎組織均未見明顯病理改變。這表明AE灌胃對小鼠并沒有明顯的肝腎毒性，僅高劑量時可影響小鼠肝功能。而益母草石油醚提取物的血清中上述指標(biāo)水平明顯升高，肝、腎組織可見腫脹、少量炎細(xì)胞浸潤等病理損傷；停藥后Upro水平依然升高，其余肝、腎功能指標(biāo)水平均降低，組織病理損傷有所減輕。這表明益母草石油醚提取物有明顯的肝腎毒性，對Upro水平的影響短期內(nèi)不可逆，其余毒性影響均具有可逆性，提示益母草的毒性成分可能主要存在于其石油醚提取物中。

黃偉等[42]通過比較鮮益母草、干益母草、酒炙益母草3種炮制品的95%乙醇回流提取物對小鼠急性毒性，發(fā)現(xiàn)益母草不同炮制品對小鼠急性毒性大小依次為鮮益母草＞干益母草＞酒炙益母草，其中鮮益母草、干益母草的半數(shù)致死劑量分別為83.089、102.93 g/kg。這提示炮制可降低益母草的毒性，但不同炮制方法的減毒作用存在差異。

3 結(jié)語

綜上所述，古代記載益母草炮制方法多樣，包括炒制、制炭、酒制、醋制、蜜制和四制益母草等，但沿用至今的有生品、酒制品和益母草炭，其他方法現(xiàn)已很少用或不用。在炮制對益母草的化學(xué)成分影響方面，益母草藥材經(jīng)過炮制后生物堿及黃酮類含量明顯降低；經(jīng)酒炙后活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛作用增強(qiáng)的有效成分是丁香酸，而不是蘆??；炒炭后益母草總生物堿（有效成分）損失36%，認(rèn)為益母草因止血而炭炒是不合理的。在炮制對益母草的藥理作用影響方面，傳統(tǒng)的將益母草曬干和煎煮入藥的方法可能造成其有效成分的損失，用新鮮的益母草取代傳統(tǒng)的干草入藥在藥效上具有合理性。在炮制對益母草的毒副作用影響方面，炮制可降低益母草的毒性，但不同炮制方法的減毒作用存在差異。

目前對益母草炮制品研究較少，基礎(chǔ)研究非常薄弱，發(fā)揮功效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，質(zhì)量控制方法和技術(shù)手段仍比較落后。今后應(yīng)深入研究益母草炮制品的物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量控制方法以及炮制機(jī)制。

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R283

A

1001-0408（2017）22-3147-04

2016-09-27

2017-02-14）

（編輯：余慶華）

國家中醫(yī)藥管理局2015年中醫(yī)藥部門公共衛(wèi)生專項(xiàng)；重慶市科技研發(fā)平臺支持項(xiàng)目（No.cstc2015pt-nsjg10003）；重慶市中醫(yī)院院內(nèi)培育課題（No.2016-1-39）

＊藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院制劑。電話：023-67063732。E-mail：lx19870905@126.com

#通信作者：副主任中藥師，博士。研究方向：中藥制劑、醫(yī)院藥學(xué)。電話：023-67063732。E-mail：ljlengjing@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.33