茯苓皮水提物對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的改善作用Δ

蔣征奎，王學(xué)方（1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000；.河南省植物天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)工程技術(shù)研究中心，鄭州 45000）

茯苓皮水提物對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的改善作用Δ

蔣征奎1＊，王學(xué)方2（1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000；2.河南省植物天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)工程技術(shù)研究中心，鄭州 450002）

目的：研究茯苓皮水提物（PWE）對(duì)四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的改善作用。方法：將84只大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、溶劑對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組（復(fù)方鱉甲軟肝片，0.75 g/kg）和PWE低、中、高劑量組（0.9、1.8、3.6 g/kg，以生藥計(jì)），每組12只。除空白對(duì)照組與溶劑對(duì)照組（ip植物油）外，其余各組大鼠均ip CCl4-植物油溶液復(fù)制肝纖維化模型。造模成功后，各給藥組大鼠ig相應(yīng)藥物，其余3組大鼠ig等體積生理鹽水，每天1次，連續(xù)4周。給藥結(jié)束后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)大鼠血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、羥脯氨酸（Hyp）和肝組織中還原性谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）的含量，蘇木精-伊紅染色和Masson染色觀察大鼠肝組織病理變化。結(jié)果：與空白對(duì)照組比較，溶劑對(duì)照組大鼠各指標(biāo)均無(wú)明顯變化（P＞0.05）；模型對(duì)照組大鼠血清中AST、ALT、LN、HA、Hyp含量和肝組織中MDA含量顯著升高（P＜0.05），肝組織中GSH、SOD含量顯著降低（P＜0.05），且肝組織發(fā)生明顯纖維化病變。與模型對(duì)照組比較，PWE中、高劑量組大鼠血清中AST、ALT、LN、HA、Hyp含量和肝組織中MDA含量顯著降低（P＜0.05），肝組織中GSH、SOD含量顯著升高（P＜0.05），肝組織纖維化程度明顯減輕。結(jié)論：PWE對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化具有良好的改善作用，其機(jī)制可能與抑制機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。

茯苓皮；水提物；肝纖維化；脂質(zhì)過(guò)氧化；大鼠

茯苓皮為多孔菌科真菌茯苓[Poria cocos（Schw.） Wolf]菌核的外皮，味甘、淡，性平，具有利水消腫的功效，用于治療水腫、小便不利等[1]。茯苓皮總?cè)坪投嗵菫檐蜍咂ぶ兄饕幕瘜W(xué)成分[2]。現(xiàn)代藥理研究表明，茯苓皮三萜類成分和多糖成分具有較好的抗氧化活性[3]，茯苓皮總?cè)茖?duì)高脂血癥小鼠具有明顯的降血脂作用[4]，茯苓皮乙醇提取物具有顯著的利尿作用[5]。然而，茯苓皮在我國(guó)作為加工“茯苓片”“茯苓塊”時(shí)削下的外皮臨床上用量很少，在日本加工白茯苓時(shí)一般作為下腳料廢棄。有文獻(xiàn)報(bào)道，茯苓皮中的三萜類成分含量遠(yuǎn)高于茯苓菌核[6]。張先淑等[7]研究表明，茯苓三萜對(duì)四氯化碳（CCl4）致小鼠肝損傷有明顯的治療作用，但未見(jiàn)茯苓皮提取物對(duì)肝纖維化作用的實(shí)驗(yàn)研究。

肝纖維化是多種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的中間病理階段，是威脅人類健康的常見(jiàn)疾病，也是原發(fā)性肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。迄今為止，雖然治療肝纖維化的藥物繁多，但治療效果并不理想，因而中藥治療成為研究和臨床治療的熱點(diǎn)[8-9]。本研究用CCl4誘導(dǎo)大鼠發(fā)生肝纖維化，觀察茯苓皮水提物對(duì)大鼠肝纖維化的改善用，為其臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，也為茯苓資源的綜合開(kāi)發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

Thermo 3001 Varioskan Flash全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo公司）；AU-2700全自動(dòng)生化分析儀、BX-50顯微鏡（日本Olympus公司）；UV-2409紫外分光光度計(jì)（北京市永光明醫(yī)療儀器廠）。

1.2 藥品與試劑

復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技有限公司，批號(hào)：20150112，規(guī)格：0.5 g/片）；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT，批號(hào)：20140303）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST，批號(hào)：20140303）、還原型谷胱甘肽（GSH，批號(hào)：20140512）、丙二醛（MDA，批號(hào)：201400722）、超氧化物歧化酶（SOD，批號(hào)：201400722）、羥脯氨酸（Hyp，批號(hào)：20140724）酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所；透明質(zhì)酸（HA，批號(hào)：14070303）、層黏連蛋白（LN，批號(hào)：14070304）ELISA試劑盒均購(gòu)自上海拜沃生物科技有限公司；CCl4（分析純，天津市光復(fù)科技發(fā)展有限公司）。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)健康Wistar大鼠84只，♂，體質(zhì)量180～220 g，購(gòu)自鄭州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SCXK（豫）-2010-0002，動(dòng)物合格證號(hào)：41003100001553。

1.4 藥材

茯苓皮藥材購(gòu)自河南瑞龍制藥股份有限公司，由河南大學(xué)藥學(xué)院張保國(guó)教授鑒定為多孔菌科真菌茯苓[Poria cocos（Schw.）Wolf]菌核的外皮。

2 方法

2.1 藥物的制備

取茯苓皮藥材1 500 g，粉碎，加10倍量水，煎煮3次，每次1 h，合并3次煎液，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得茯苓皮水提物（PWE）。采用比色法測(cè)得PWE中多糖的含量為32.9%，臨用前用生理鹽水配成含藥混懸液使用。

2.2 分組、造模與給藥

將84只大鼠隨機(jī)分成7組，分別為空白對(duì)照組、溶劑對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組（復(fù)方鱉甲軟肝片，0.75 g/kg）和PWE低、中、高劑量組（0.9、1.8、3.6 g/kg，以生藥計(jì)）。其中，空白對(duì)照組大鼠以常規(guī)鼠飼料喂養(yǎng)，自由飲水；溶劑對(duì)照組大鼠ip植物油溶液（1 mL/kg），每周2次（周一上午和周四晚上），連續(xù)4周；其余5組大鼠均ip 40%CCl4-植物油溶液（1 mL/kg）造模，每周2次（周一上午和周四晚上），連續(xù)4周，各組大鼠均在相同條件下飼養(yǎng)。造模4周后，各給藥組大鼠每天空腹ig相應(yīng)藥物1次（10 mL/kg），空白對(duì)照組、溶劑對(duì)照組和模型對(duì)照組大鼠ig等體積生理鹽水，連續(xù)4周，并于給藥同時(shí)繼續(xù)上述造模處理。

2.3 指標(biāo)檢測(cè)

各組大鼠于末次給藥后禁食不禁水1 d，然后于眼靜脈叢取血，并將其斷頸處死，分離血清在－20℃條件下保存。按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)操作檢測(cè)血清中AST、ALT、LN、HA和Hyp的含量；用10%的甲醛溶液將肝右葉固定，用于病理切片蘇木精-伊紅（HE）染色與Masson染色分析；將剩余肝組織置于液氮中保存，勻漿后按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)操作，檢測(cè)肝組織中GSH、SOD和MDA的含量。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 PWE對(duì)肝纖維化大鼠血清中AST、ALT的影響

與空白對(duì)照組比較，溶劑對(duì)照組大鼠血清中AST、ALT含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；模型對(duì)照組大鼠血清中AST、ALT含量顯著升高（P＜0.05）。與模型對(duì)照組比較，PWE低劑量組大鼠血清中AST、ALT含量略有降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PWE中、高劑量組大鼠血清中AST、ALT含量顯著降低（P＜0.05），結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 各組大鼠血清中AST、ALT含量測(cè)定結(jié)果（±s，n＝12）Tab 1 Determination results of ALT，AST contents inserum of rats in each group（±s，n＝12）

表1 各組大鼠血清中AST、ALT含量測(cè)定結(jié)果（±s，n＝12）Tab 1 Determination results of ALT，AST contents inserum of rats in each group（±s，n＝12）

注：與空白對(duì)照組比較，＊P＜0.05；與模型對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.blank control group，＊P＜0.05；vs.model control group，#P＜0.05

組別空白對(duì)照組溶劑對(duì)照組模型對(duì)照組陽(yáng)性對(duì)照組PWE低劑量組PWE中劑量組PWE高劑量組ALT，U/L 51.23±20.38 52.24±16.58 258.47±36.72＊92.49±30.73#220.32±50.77 147.62±25.30#96.45±13.64#劑量，g/kg 0.75 0.9 1.8 3.6 AST，U/L 55.39±19.64 55.54±9.98 249.65±16.16＊89.33±19.51#207.56±10.74 158.12±6.72#94.28±6.67#

3.2PWE對(duì)肝纖維化大鼠血清中LN、HA、Hyp含量的影響

與空白對(duì)照組比較，溶劑對(duì)照組大鼠血清中LN、HA、Hyp含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；模型對(duì)照組大鼠血清中LN、HA、Hyp含量顯著升高（P＜0.05）。與模型對(duì)照組比較，陽(yáng)性對(duì)照組和PWE中、高劑量組大鼠血清中LN、HA、Hyp含量顯著降低（P＜0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 各組大鼠血清中LN、HA、Hyp含量測(cè)定結(jié)果（±s，n＝12，μg/L）Tab 2 Determination results of LN，HA，Hyp contents in serum of rats in each group（±s，n＝12，μg/L）

表2 各組大鼠血清中LN、HA、Hyp含量測(cè)定結(jié)果（±s，n＝12，μg/L）Tab 2 Determination results of LN，HA，Hyp contents in serum of rats in each group（±s，n＝12，μg/L）

注：與空白對(duì)照組比較，＊P＜0.05；與模型對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.blank control group，＊P＜0.05；vs.model control group，#P＜0.05

組別空白對(duì)照組溶劑對(duì)照組模型對(duì)照組陽(yáng)性對(duì)照組PWE低劑量組PWE中劑量組PWE高劑量組Hyp 14.71±0.27 15.10±0.43 20.82±0.52＊16.96±0.81#19.93±0.14 17.98±0.34#16.61±0.87#劑量，g/kg 0.75 0.9 1.8 3.6 LN 76.85±3.58 76.99±3.59 115.13±16.34＊80.78±8.60#112.79±17.32 91.29±14.62#84.03±11.10#HA 134.51±19.45 136.12±34.03 331.84±34.58＊263.24±30.11#308.47±47.46 242.39±31.89#179.78±28.40#

3.3 PWE對(duì)肝纖維化大鼠肝組織中GSH、SOD、MDA含量的影響

與空白對(duì)照組比較，溶劑對(duì)照組大鼠肝組織中GSH、SOD、MDA含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；模型對(duì)照組大鼠肝組織中GSH、SOD含量顯著降低（P＜0.05），MDA含量顯著升高（P＜0.05）。與模型對(duì)照組比較，陽(yáng)性對(duì)照組和PWE中、高劑量組大鼠肝組織中GSH、SOD含量顯著升高（P＜0.05），MDA含量顯著降低（P＜0.05），結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 各組大鼠肝組織中GSH、SOD、MDA含量測(cè)定結(jié)果（±s，n＝12）Tab 3 Determination results of GSH，SOD，MDA content in liver tissue of rats in each group（±s，n＝12）

表3 各組大鼠肝組織中GSH、SOD、MDA含量測(cè)定結(jié)果（±s，n＝12）Tab 3 Determination results of GSH，SOD，MDA content in liver tissue of rats in each group（±s，n＝12）

注：與空白對(duì)照組比較，＊P＜0.05；與模型對(duì)照組比較，#P＜0.05 Note：vs.blank control group，＊P＜0.05；vs.model control group，#P＜0.05

組別空白對(duì)照組溶劑對(duì)照組模型對(duì)照組陽(yáng)性對(duì)照組PWE低劑量組PWE中劑量組PWE高劑量組MDA，nmol/g prot 1.29±0.29 1.19±0.32 2.70±0.41＊2.13±0.47#2.46±0.39 1.92±0.25#1.52±0.63#劑量，g/kg 0.75 0.9 1.8 3.6 GSH，mg/g prot 2.71±0.22 2.62±0.41 1.68±0.23＊2.39±0.42#1.76±0.51 1.93±0.21#2.27±0.38#SOD，U/g prot 250.69±25.56 244.87±17.76 149.18±11.39＊141.89±15.70 153.77±22.83 190.18±35.46#217.09±34.56#

3.4 PWE對(duì)肝纖維化大鼠肝組織病變的影響

3.4.1 HE染色 空白對(duì)照組與溶劑對(duì)照組大鼠肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常，無(wú)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肝索排列整齊，肝小葉結(jié)構(gòu)完整。模型對(duì)照組大鼠肝組織發(fā)生明顯炎癥變化，可見(jiàn)大量脂肪變性與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，另有水樣變性甚至氣球樣變化，可見(jiàn)散在的不同程度的壞死肝細(xì)胞，肝的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞。陽(yáng)性對(duì)照組和PWE各劑量組大鼠肝組織病理?yè)p傷程度均有不同程度減輕的趨勢(shì)，且以PWE高劑量組效果最好，細(xì)胞炎癥明顯減輕、脂肪變性空泡明顯減少，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 各組大鼠肝組織HE染色結(jié)果（×200）Fig 1 Results of HE staining in liver tissue of rats in each group（×200）

3.4.2 Masson染色 空白對(duì)照組大鼠肝組織未見(jiàn)纖維增生，僅在中央靜脈及肝竇內(nèi)有輕微的藍(lán)色膠原纖維。溶劑對(duì)照組大鼠肝組織未見(jiàn)纖維增生。模型對(duì)照組大鼠匯管區(qū)和小葉間有大量粗大增生的膠原纖維，切片中有大量假小葉形成，膠原纖維呈寬帶狀，互相連接，細(xì)胞變性壞死明顯，偏光顯微鏡下區(qū)分可見(jiàn)紅、黃色成分居多。陽(yáng)性對(duì)照組和PWE各劑量組大鼠肝組織膠原纖維均有不同程度減輕，肝小葉結(jié)構(gòu)也有所恢復(fù)，結(jié)締組織增生也有不同程度減少，且以PWE高劑量組效果最好，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 各組大鼠肝組織Masson染色結(jié)果（×200）Fig 2 Results of Masson staining in liver tissue of rats in each group（×200）

4 討論

肝纖維化是繼發(fā)于多種物理、化學(xué)因素引起的肝炎癥或損傷后組織修復(fù)過(guò)程中的代償反應(yīng)，屬于可逆病變[10]。CCl4誘發(fā)的化學(xué)性肝纖維化動(dòng)物模型是常用的經(jīng)典模型，被廣泛應(yīng)用于防治肝纖維化藥物篩選及其作用機(jī)制的研究。本研究選用的陽(yáng)性藥復(fù)方鱉甲軟肝片為治療慢性乙型肝炎纖維化以及早期肝硬化屬“瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡”的有效中成藥，已被納入我國(guó)肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[11]。

在本研究造模期間，模型對(duì)照組大鼠的行為習(xí)慣均異于空白對(duì)照組，表現(xiàn)出行動(dòng)遲緩、毛發(fā)散亂、厭食少動(dòng)等行為，而用藥組大鼠則表現(xiàn)得相對(duì)正常。

肝功能的改變可反映肝的炎癥和肝細(xì)胞變性、壞死的程度。當(dāng)肝受到損害時(shí)，肝細(xì)胞的變性、壞死會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的溢出，通過(guò)檢測(cè)血清或者血漿中相關(guān)酶含量或活性變化可對(duì)肝細(xì)胞的受損程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，目前常用的檢測(cè)指標(biāo)有AST、ALT等[12]。肝纖維化的實(shí)質(zhì)是由于膠原和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成與降解失衡，導(dǎo)致ECM在肝內(nèi)過(guò)量沉積。而參與肝纖維化形成的ECM成分包括膠原蛋白、非膠原性糖蛋白和蛋白多糖三大類。其中，Hyp為膠原蛋白所特有的氨基酸成分，其含量可反映膠原代謝的變化情況，與肝纖維化程度相平行；HA是構(gòu)成ECM中蛋白多糖的主要成分；LN是一種重要的結(jié)構(gòu)糖蛋白，HA和LN對(duì)慢性肝損傷和肝纖維化的診斷價(jià)值已得到普遍認(rèn)可[13]。本研究結(jié)果顯示，模型對(duì)照組大鼠血清中AST、ALT、LN、HA、Hyp含量均明顯增加，肝組織損傷較重，提示CCl4誘發(fā)的大鼠肝纖維化模型復(fù)制成功。而給予PWE后，可顯著降低由CCl4所致的大鼠血清中AST、ALT、LN、HA、Hyp含量的增加，提示PWE具有抑制肝損傷的作用；且病理切片也顯示PWE可抑制肝膠原纖維的合成和沉積，對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化具有良好的防治作用。

有研究表明，CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠存在明確的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷反應(yīng)[14]。SOD是一種超氧離子清除劑，可抑制自由基啟動(dòng)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)；MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的最終產(chǎn)物，其含量高低反映了組織過(guò)氧化損傷的程度；GSH是重要的抗氧化劑和自由基清除劑，在拮抗氧化性毒物中發(fā)揮著重要作用，其不僅可防止肝細(xì)胞損傷，還可增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)氧自由基的耐受性，從而提高機(jī)體的抗氧化能力。本研究結(jié)果顯示，模型對(duì)照組大鼠肝組織中GSH、SOD含量顯著減少，MDA含量顯著增加；給予PWE后，肝纖維化模型大鼠肝組織中GSH、SOD含量顯著增加，MDA含量顯著減少，提示PWE具有抗氧化作用。

綜上所述，PWE對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化具有良好的改善作用，其機(jī)制可能與抑制機(jī)體的脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。

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Improvement Effect of Poria cocos Peels Water Extract on Liver Fibrosis in Rats Induced by Carbon Tetrachloride

JIANG Zhengkui1，WANG Xuefang2（1.Dept.of Pharmacy，Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China；2.Henan Plant Natural Products Development Engineering Technology Center，Zhengzhou 450002，China）

OBJECTIVE：To study the improvement effect of Poria cocos peels water extract（PWE）on liver fibrosis in rats induced by carbon tetrachloride（CCl4）.METHODS：84 rats were randomly divided into blank control group，solvent control group，model control group，positive control group（Compound biejia ruangan tablet，0.75 g/kg），PWE low-dose，medium-dose，high-dose groups（0.9，1.8，3.6 g/kg，calculated by crude drugs），12 in each group.Except for blank control group and solvent control group（ip vegetable oil），other groups

CCl4-vegetable oil solution to reduce liver fibrosis model，ip.After modeling，each administration group received related medicines，ig，other 3 groups received equal volume of normal saline，once a day，for 4 weeks.After administration，enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect the aspartate aminotransferase（AST），alanine aminotransferase（ALT），laminin（LN），hyaluronic acid（HA），hydroxyproline（Hyp）contents in serum and reduced glutathione（GSH），superoxide dismutase（SOD），malondialdehyde（MDA）contents in liver tissue of rats；HE staining and Masson staining were adopted to observe the pathological changes of liver tissue.RESULTS：Compared with blank control group，indexes of rats in solvent control group had no obvious changes（P＞0.05）.AST，ALT，LN，HA，Hyp contents in serum and MDA content in liver tissue in model control group were significantly increased（P＜0.05）；GSH，SOD contents in liver tissue were significantly reduced（P＜0.05）；and liver tissue showed obvious fibrosis lesions.Compared with model control group，AST，ALT，LN，HA，Hyp contents in serum and MDA content in liver tissue in PWE medium-dose，high-dose groups were significantly reduced（P＜0.05）；GSH，SOD contents in liver tissue were significantly increased（P＜0.05）；fibrosis degree of liver tissue was obviously relieved.CONCLUSIONS：PWE shows good improvement effect on liver fibrosis of rats induced by CCl4，which may be related to inhibiting the lipid peroxidation.

Poria cocos peels；Water extract；Liver fibrosis；Lipid peroxidation；Rats

R285.5

A

1001-0408（2017）22-3065-04

2017-02-07

2017-04-11）

（編輯：林 靜）

河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目（No.152102110115）

＊主管藥師，碩士。研究方向：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與新藥開(kāi)發(fā)。電話：0371-65587172。E-mail：kui3456@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.11