風濕免疫病治療的新方法—生物靶向治療

費菲

2017年7月14日～16日，“2017年中國免疫學會臨床免疫分會年會”在北京隆重拉開帷幕。作為我國臨床免疫學界的年度盛會，本次大會大咖云集、群星燦爛，來自全國各地臨床免疫學專家學者匯聚一堂，共享學術(shù)盛宴。在7月16日的大會閉幕式上，中國免疫學會臨床免疫分會副主任委員、南方醫(yī)科大會第三附屬醫(yī)院骨內(nèi)風濕免疫科主任孫爾維教授回顧總結(jié)了曹雪濤院士、邵峰院士、鄭頌國教授、余學清教授、喬友林教授、趙明輝教授、俞光巖教授、栗占國教授、朱平教授、李永哲教授等所有演講嘉賓報告中的精彩亮點，他表示，會上臨床及基礎(chǔ)研究大腕級專家的講座帶來了非常有價值的啟發(fā)，對于全國風濕免疫學科的臨床醫(yī)生在工作中發(fā)掘新思想，組織好患者進行臨床研究，促進風濕免疫整個學科的發(fā)展具有重要意義。

在會議上記者獲悉，栗占國教授課題組關(guān)于低劑量白介素-2（IL-2）治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的前瞻性、多中心、雙盲對照研究已經(jīng)順利完成，即將公布結(jié)果，這是繼2016年他的課題組在國際上首次成功應(yīng)用低劑量白細胞介素-2治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡后又一令世界矚目的中國原創(chuàng)性臨床研究。2016年8月，栗占國團隊研究發(fā)現(xiàn)，這種新型免疫治療方法可有效控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的病情，并同時證明了IL-2調(diào)節(jié)免疫平衡、治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機制。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志。本次研究將帶來更多臨床證據(jù)，為低劑量白細胞介素-2治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡帶來更系統(tǒng)的應(yīng)用指導。

中國免疫學會臨床免疫分會主任委員、亞太風濕病聯(lián)盟（APLAR）前主席、北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科主任栗占國教授在會議間隙接受了本刊記者的專訪。

《中國醫(yī)藥科學》：栗占國教授，您好！我們剛剛在會上得知，您帶領(lǐng)課題組關(guān)于低劑量白介素-2（IL-2）治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一項最新的前瞻性、多中心、雙盲對照研究已經(jīng)順利完成，即將公布結(jié)果，這樣一個鼓舞人心的中國原創(chuàng)性臨床研究將給我們帶來什么新的訊息？

栗占國教授：低劑量白介素-2的治療方法還是非常安全有效的，適用于多數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。最近，我們將對這一新的研究進行揭盲，應(yīng)該可以期待結(jié)果是比較好的，相比我們2016年的研究，這次的研究樣本量更大，更有說服力。與此同時，我們也在嘗試進行其他幾種主要的風濕免疫性疾病的臨床研究，有的采用隨機實驗，有的則采用雙盲試驗，比如血管炎、類風濕關(guān)節(jié)炎也在應(yīng)用低劑量白介素-2的方案進行治療，這一治療方法可能會拓展到其他疾病甚至別的領(lǐng)域。只要涉及到細胞亞群的平衡失調(diào)的疾病，都有可能通過低劑量白介素-2的治療方法而受益，這一治療方法未來幾年將受到醫(yī)療領(lǐng)域人士更多的關(guān)注，開展多中心的臨床試驗。

《中國醫(yī)藥科學》：您前面提到低劑量白介素-2的治療方法對于多數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者是適用的，在這一治療方法臨床應(yīng)用中，有哪些需要注意的問題？

栗占國教授：是的，“多數(shù)”指的是并不特別危重的患者，我們之所以使用“多數(shù)”這一措辭，主要是擔心有些醫(yī)院在治療中出現(xiàn)一些偏差。比方說，有些非常危重的患者應(yīng)用低劑量白介素-2治療不容易控制好病情，還要結(jié)合傳統(tǒng)的治療——必要的激素和免疫制劑才行。而排除這些特殊類型危重患者之外的多數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者是可以應(yīng)用這一治療方法來實現(xiàn)緩解的。盡管我們在國際上首次發(fā)表了這一研究結(jié)果，但把低劑量白介素-2當作“神藥”，用于所有的風濕免疫性疾病患者是不對的。不能將其用于一些不適用的患者。準確的表達應(yīng)該是，這一治療方法適用于大多數(shù)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，但對于危重癥狼瘡患者，還要同時考慮其他治療措施。

《中國醫(yī)藥科學》：目前在風濕免疫性疾病診斷和治療領(lǐng)域是否還存在一些誤區(qū)？

栗占國教授：簡單地講，風濕免疫性疾病大部分屬于自身免疫病，這些患者目前的診斷和治療現(xiàn)狀很不樂觀。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）的緩解率均達不到20%，即是說患有這幾種疾病的80%～90%的患者都沒有得到緩解，更談不上完全緩解。根據(jù)不同標準，骨關(guān)節(jié)病患者可達到3000萬至1億人，而大部分患者沒有得到很好的診斷和用藥。

對于類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、原發(fā)性干燥綜合征、骨關(guān)節(jié)炎等5種主要免疫性疾病，有兩個誤區(qū)值得大家關(guān)注。一是診斷方面的誤區(qū)。目前存在的主要問題是診斷手段跟不上，患者的科學就診意識不強，沒有選擇正規(guī)的風濕免疫專科就診治療。這就導致患者沒有得到及時診斷，用藥出現(xiàn)偏差。二是即使患者得到診斷，在用藥方面還存在一些誤區(qū)。對多數(shù)風濕免疫性疾病患者的診治方面，還存在用藥不規(guī)范的問題，主要表現(xiàn)為“治標”不“治本”。

對于疾病的“治本”、“緩解”的藥物應(yīng)用還有所欠缺，主要是使用量不夠、應(yīng)用時間不夠長或未進行藥物聯(lián)合治療的問題，從而導致疾病無法緩解。比如對紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎等疾病往往存在免疫抑制藥物用得不夠的問題，對骨關(guān)節(jié)炎的治療中僅僅進行了對癥治療，進行止痛、退燒，未能使用保護軟骨的藥物，患者的疾病難以緩解。在激素使用方面，很多患者出現(xiàn)激素減不下來，一旦減藥就復發(fā)，一復發(fā)就再把藥加上去，反反復復折騰幾個月或幾年，患者出現(xiàn)了很多不良反應(yīng)，治療效果不佳，并誘發(fā)或加重感染。

《中國醫(yī)藥科學》：剛剛您提到診斷和用藥方面存在這些誤區(qū)，那么我國是否制定實施了風濕免疫性疾病相關(guān)的指南和專家共識，為風濕免疫性疾病的臨床診治工作提供重要的參考依據(jù)？

栗占國教授：我國已經(jīng)制定出臺了幾個風濕免疫性疾病相關(guān)的指南和專家共識，遺憾的是還沒有得到很好的普及。非專科醫(yī)師對指南和專家共識不甚清楚，同時，需要指出的是，這些指南和專家共識并不一定適用于所有風濕免疫性疾病的患者，只為診斷和治療風濕免疫疾病提供了基本的指導原則。

以類風濕關(guān)節(jié)炎為例，如2015年美國風濕病學會（ACR）指南提出了早期類風濕關(guān)節(jié)炎（ERA）的治療和長病程類風濕關(guān)節(jié)炎的指導意見，2014年國際類風濕關(guān)節(jié)炎治療推薦提出了4項基本原則。歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR） 2016年更新了對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早期關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎以及其他形式的炎癥性關(guān)節(jié)病指南。從歐洲到美國推出的風濕免疫性疾病專家建議并不少，但關(guān)鍵是沒有得到普及。目前需要強調(diào)的是風濕免疫科的專科醫(yī)師必須消化吸收好這些指南和建議，并轉(zhuǎn)化為臨床上的規(guī)范用藥行為。

中國免疫學會臨床免疫分會的主要任務(wù)之一是為全國風濕免疫科的臨床醫(yī)師準確診斷患者提供幫助。自身抗體檢測是自身免疫病診治中的重要工具，可幫助臨床醫(yī)師對患者疾病進行早期診斷。2014年，中國免疫學會臨床免疫分會已經(jīng)出臺了《自身抗體檢測在自身免疫病中的臨床應(yīng)用專家建議》，刊載于《中華風濕病學雜志》，目前正在制定自身免疫病實驗診斷方法和標準的專家共識，將于2018年正式推出。

《中國醫(yī)藥科學》：低劑量白介素-2治療反復發(fā)作的系統(tǒng)性紅斑狼瘡是否有效？是否需要終生用藥？

栗占國教授：低劑量白介素-2治療對于緩解復發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡同樣有效。大部分的風濕免疫性疾病經(jīng)過規(guī)范正確的治療能獲得良好的預(yù)后，實現(xiàn)緩解甚至完全緩解。其實，對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療不必太過悲觀，規(guī)范性使用藥物一段時間后，部分患者可以減藥甚至停藥。有些治療效果好的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎患者可以實現(xiàn)完全緩解。

專家小傳

栗占國，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，現(xiàn)任北京大學人民醫(yī)院臨床免疫中心/風濕免疫科主任，風濕免疫研究所所長，北京大學臨床免疫中心主任、風濕免疫學系主任。

國家杰出青年基金獲得者、“973”首席科學家、 CMB杰出教授及吳楊獎獲得者、中國免疫學會臨床免疫分會主任委員、國際風濕病聯(lián)盟（ILAR）前任主席，亞太風濕病聯(lián)盟（APLAR）前任主席，中華醫(yī)學會風濕病學分會前任主委。作為項目負責人先后承擔973項目、國家杰出青年基金、國家自然科學基金重點項目、“863”課題等20多項國家級項目。