蒙脫土負載碘催化多組分合成咪唑衍生物

尹曉剛, 王琳琳, 杜 瑩, 龔 維, 陳 卓(貴州師范大學 化學與材料科學學院 貴州省功能材料化學重點實驗室，貴州 貴陽 550001)

·快遞論文·

蒙脫土負載碘催化多組分合成咪唑衍生物

尹曉剛, 王琳琳, 杜 瑩, 龔 維, 陳 卓*
(貴州師范大學 化學與材料科學學院 貴州省功能材料化學重點實驗室，貴州 貴陽 550001)

以苯偶酰(1)、苯甲醛(2a)、苯胺(3)和醋酸銨(4)為原料，蒙脫土負載碘和三乙烯二胺(DABCO)為催化劑，通過多組分法合成了6種1,2,4,5-四芳基-1,3-咪唑衍生物，其結構經1H NMR和IR確證。對反應條件進行了優化。結果表明：在最優反應條件{以10 mol%MMT/I2為催化劑，10 mol%DABCO為堿，正丁醇為溶劑，原料配比r[n(1)∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)]=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0，于110 ℃反應16 h}下，產率最高為91.5%。

苯偶酰; 苯甲醛; 苯胺; 蒙脫土負載碘; 催化; 1,2,4,5-四苯基-1,3-咪唑; 合成

咪唑類化合物是重要的含氮雜環化合物，其特殊結構決定了咪唑及其衍生物的獨特性能，如抗病毒、殺菌、殺蟲、抗炎、調節植物生長及毒性低等[1,3]；而多取代咪唑在咪唑類化合物中是較為重要的化合物，在化學、醫藥、生物即發光等領域具有廣泛的應用[4-7]。因此，含有咪唑結構的化合物在新藥開發和生物化學等領域的研究具有重要意義，其中多取代咪唑類化合物也日益受到研究人員的重視，其合成方法也備受關注。

多取代咪唑類化合物包括三取代咪唑和四取代咪唑，其中常見的是2,4,5-三取代咪唑及1,2,4,5-四取代咪唑。1,2,4,5-四取代咪唑的可以由苯偶酰、胺、醛和醋酸銨四組分“一鍋法”反應[8]合成。“一鍋法”合成法較傳統分步合成法具有較高的經濟性和選擇性，在有機合成中應用日益廣泛[9-10]。近年來，研究人員利用微波促進合成多取代咪唑，操作簡單、副反應少[11-12]，但合成條件較為苛刻，需要高溫高壓，不易于工業化，后續研究中研究人員采用不同的催化劑彌補微波的不足，如SBA-Pr-SO3H[13]、M/SAPO-34(M=Fe, Co, Mn, Cu)[14]、雜多酸[15-16]、InCl3[17]等，均取得了良好的效果，但不少催化劑存在原料不易得、成本高、難制備等缺點。

Scheme 1

分子碘廉價易得，綠色環保，是一種溫和的Lewis酸，可做催化劑，但碘易升華，在使用過程易損耗，影響催化效率。碘與活性炭、蒙脫土、硅膠、分子篩等負載后催化有機反應具有易分離純化、可循環使用、穩定性高等優點。蒙脫土是具有層狀結構的硅酸鹽礦物，儲量豐富且價格低廉，是良好的催化劑載體。本課題組以蒙脫土負載碘催化合成了KP550[18]、蘆竹堿[19]、雙吲哚甲烷及其衍生物[20]，均取得良好效果。

本文采用蒙脫土負載碘和三乙烯二胺(DABCO)為催化劑，苯偶酰、苯甲醛、苯胺和醋酸銨為原料，通過多組分法合成了6個1,2,4,5-四芳基-1,3-咪唑衍生物(5a～5f, Scheme 1)，其結構經1H NMR和IR確證。考察了堿、催化劑用量、溶劑、反應時間、反應溫度和原料配比對產率的影響。在最優反應條件下，產率最高達91.5%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-6型顯微熔點儀(溫度未校正)；ZF-I型三用紫外分析儀；AvanceIII 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；IS5型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

仲丁醇和異戊醇，天津市致遠化學試劑有限公司；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、DABCO、吡啶和碘，國藥集團化學試劑有限公司；蒙脫土K-10(MMT)，阿拉丁試劑(上海)有限公司；醋酸銨、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉，天津市華盛天和化工商貿有限公司；MMT/I2，實驗室自制；實驗用水為二次蒸餾水；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 蒙脫土負載碘(MMT/I2)的制備[21]

在100 mL圓底燒瓶中加入無水乙醇25 mL和碘單質2.54 g(0.01 mol)，攪拌使其溶解；加入蒙脫土K-10 5.00 g，于室溫反應1 h。減壓蒸出溶劑，于60 ℃干燥至恒重，通過蒙脫土質量增重計算得MMT/I2中I2的負載量為22.7%，放入干燥器備用。

(2) 5a～5f的合成(以5a為例)

在反應瓶中依次加入苯偶酰(1)0.021 g(0.1 mmol)、苯甲醛(2a)0.021 g(0.2 mmol)、苯胺(3)0.019 g(0.2 mmol)、醋酸銨(4)0.062 g(0.8 mmol)、 MMT/I2(10 mol%)、 DABCO(10 mol%)及正丁醇2 mL，攪拌下于110 ℃反應16 h。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，萃取液減壓蒸餾得粗品，用無水乙醇重結晶得白色固體5a 0.034 g，產率91.5%。

用類似方法合成5b～5f。

1,2,4,5-四苯基咪唑(5a): 白色固體，m.p.219.4～220.6 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 7.29～7.35(m, 6H), 7.50～7.52(m, 4H), 7.73～7.75(m, 2H), 8.16～8.18(m, 2H); IRν: 3 413.95, 3 049(C—H), 1 617(C=N), 1 601, 1 496, 1 396(C—N), 765, 696 cm-1。

2-(4-氯苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5b): 白色固體， m.p.154～155 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 6.76(m, 2H), 7.14～7.20(m, 6H), 7.30(d,J=5.7 Hz, 2H), 7.40～7.47(m, 7H), 7.58(d,J=7.4 Hz, 2H); IRν: 3 416, 2 976(C—H), 1 618(C=N), 1 485, 1 400, 1 384(C—N), 829, 764, 695(C—Cl) cm-1。

2-(2-氯苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5c): 白色固體，m.p.201.6～203.4 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 7.64～7.14(m, 12H), 7.72(d,J=7.3 Hz, 2H), 8.48(d,J=7.7 Hz, 1H)； IRν: 3 415, 3 132(C—H), 1 636(C=N), 1 602, 1 479, 1 384(C—N), 761, 733, 693(C—Cl) cm-1。

2-(2-甲氧基苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5d): 白色固體，m.p.213.1～215.7 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 8.56～8.49(m, 1H), 7.73(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.51(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.44(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.36～7.23(m, 4H), 7.15(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.06(d,J=8.3 Hz, 1H)； IRν: 3 417, 2 974(C—H), 1 633(C=N), 1 469, 1 384(C—N), 1 048.8(C—O), 880, 764, 694 cm-1。

2-(4-甲基苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5e): 白色固體，m.p.185～187 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 2.26(s, 3H), 7.07(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.16～7.18(m, 1H), 7.23～7.25(m, 6H), 7.27～7.32(m, 8H), 7.51(d,J=8.0 Hz, 2H); IRν: 3 414, 2 967(C—H), 1 617(C=N), 1 494, 1 384(C—N), 1 248(C—O), 829, 765, 695 cm-1。

2-(4-硝基苯基)-1,4,5-三苯基咪唑(5f): 白色固體，m.p.241.2～242.1 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 7.82(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.64(d,J=27.6 Hz, 2H), 7.55～7.20(m, 11H), 2.42(s, 3H)； IRν: 3 427, 3 134(C—H), 1 601(C=N), 1 493, 1 384(C—N), 1 128, 823, 764, 695 cm-1。

2 結果與討論

2.1 催化劑、堿及溶劑對產率的影響

首先考察催化劑(MMT、 I2和MMT/I2)對產率的影響，結果見表1。由表1可見，以MMT和I2為催化劑時，產率分別為22.6%和21.6%，均低于MMT/I2的催化效率(24.7%, No.3)說明MMT/I2作催化劑具有一定的協同作用，MMT大的比表面積可加速反應同時提高產率。

表1 催化劑、堿及溶劑對產率的影響a

a1 0.1 mmol， 2a 0.2 mmol， 3 0.2 mmol， 4 0.8 mmol，催化劑用量為15 mol%，溶劑2 mL，反應溫度70 ℃，時間12 h；b堿用量為15 mol%。

以MMT/I2為催化劑，叔丁醇為溶劑，考察堿對產率的影響。實驗結果表明：當以有機堿三乙胺、DABCO及吡啶為添加劑時，產率為DABCO>吡啶>三乙胺(No.4～6)；進一步考察添加無機堿NaOH及Na2CO3時的產率，實驗結果顯示NaOH的催化產率大于Na2CO3；且添加DABCO時產率(33.9%)較添加NaOH產率(21.6%)高。推測原因可能是堿性較強或較弱均不利于反應進行。因此選用堿性中等的DABCO為堿。

進一步考察不同溶劑對產率的影響，可以看出，在強極性質子溶劑甲醇中產率為24.0%(No.9)、乙醇中產率為35.5%(No.10)，而水中產率僅有10.6%(No.16)；在極性中等的質子性溶劑正丁醇、仲丁醇、叔丁醇中產率分別為53.9%(No.19)， 42.7%(No.20)和33.9%(No.4)，極性較強的非質子性溶劑DMSO、乙腈及DMF中產率分別為35.3%(No.12), 28.9%(No.15)和30.2%(No.11)，極性較弱的溶劑乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、石油醚中的產率分別為3.6%(No.14)， 41.9%(No.18)， 16.6%(No.17)及38.4%(No.13)；產率隨溶劑極性呈現不規律變化，推測該反應產率不但與溶劑極性有關，也受到原料及產物的溶解性影響。因此，最佳溶劑為正丁醇。

2.2 催化劑用量、反應時間、溫度及原料摩爾比對產率的影響

為優化MMT/I2催化合成四取代咪唑的條件，進一步對催化劑用量、反應時間、反應溫度及原料配比[r=n(1) ∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)]進行考察，實驗結果見表2。

表2 催化劑用量、反應時間、溫度及原料摩爾比對產率的影響*Table 2 Effects of catalyst, time, temperature, and molar ratio on yield

*1 0.1 mmol，溶劑用量2 mL; A～D依次為反應溫度，催化劑用量,反應溫度和產率;ar=n(1) ∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)。

由表2可以看出，反應溫度為50 ℃時產率僅為30.4%(No.1)，隨著溫度升高產率逐漸增大，溫度升高至110 ℃時，產率達到68.8%(No.4)，篩選得到最佳溫度為110 ℃；隨后對催化劑的用量進行了考察，隨著催化劑用量增加，產率上升，在催化劑用量為10 mol%時達到最高值77.9%(No.6)，但催化劑用量為15 mol%，產率下降，為68.8%(No.4)。因此，選擇催化劑的用量為10 mol%，并考察反應時間對產率的影響。縮短時間為8 h時，，產率下降至71.9%(No.7)，增加時間至16 h，產率為81.4%(No.8)，繼續增加時間至20 h，產率降低，為63.6%(No.9)。因此我們優選最佳反應條件為溫度110 ℃，催化劑用量10 mol%，時間16 h。

在以上篩選出的條件下考察原料摩爾比對產率的影響。實驗結果表明，當r=1.0 ∶1.0 ∶1.0 ∶1.0時，5a產率為25.9%(No.10)，增大4的用量使r=1.0 ∶1.0 ∶1.0 ∶4.0時，5a的產率為73.9%(No.11)，然后增大2a和3的用量使r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶4.0時，產率81.4%(No.8)，當r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶1.0時，5a產率降低為49.1%(No.12)，r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶2.0時，產率為76.7%(No.13)，增加4的用量r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0時，5a產率增大為91.5%(No.14)。因此，優選最佳r=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0。

2.3 底物適應性

在最優反應條件下，以不同取代基的芳香醛和不同取代基的鄰苯二胺考察底物普適性，結果見Scheme 1。由Scheme 1可以看出，苯偶酰(1)為原料與苯甲醛(2a)及苯胺(3)反應時，產率最高(5a, 91.5%)；當苯甲醛的苯環上有吸電子基時，產率下降，取代基為4-硝基時，產率為71.0%(5f)，對氯取代基產率為76.5%(5b)，鄰氯取代基產率為57.7%(5c)；當苯甲醛的苯環上有給電子基時，產率亦下降，取代基為對甲基時產率75.9%(5e)，取代基為鄰甲氧基時產率為62.5%(5d)。推測無論取代基是給電子基還是吸電子基團均不利于反應的進行。

對反應條件進行了優化，對底物進行了拓展。該方法使用蒙脫土負載碘作催化劑，成本低廉，催化效率高，反應條件溫和，對環境友好。

[1] Sun W D, Liang H Y, Ling M X,etal. The link between reduced porphyry copper deposits and oxidized magmas[J].Geochimica Et Cosmochimica Acta,2013,103(2):263-275.

[2] 程正,張群峰,許孝良,等. 苯并咪唑類化合物催化合成的研究進展[J].有機化學,2015,35(6):1189-1203.

[3] 胡志勇,劉雪,孟艷斌,等. 新型苯并咪唑衍生物的合成及其性能[J].精細石油化工,2016,33(3):70-73.

[4] 司偉杰,張濤,張開心,等. 新型苯并咪唑衍生物的合成及其生物活性[J].合成化學,2016,24(5):1136-1140.

[5] Yue Y, Sun Y, Dong Q,etal. Interaction of human serum albumin with novel imidazole derivatives studied by spectroscopy and molecular docking[J].Luminescence,2016,31(3):671-681.

[6] 趙愛婷,李財花,曾和平. 芳基取代咪唑衍生物的合成及其紫外、熒光性質研究[J].化學研究與應用,2010,22(7):874-879.

[7] Zhang D, Tang Y, Qi S,etal. The inhibition performance of long-chain alkyl-substituted benzimidazole derivatives for corrosion of mild steel in HCl[J].Corrosion Science,2016,102:517-522.

[8] 肖立偉,彭曉霞,周秋香,等. 多組分反應在合成多取代咪唑類化合物中的應用[J].有機化學,2015,35(6):1204-1215.

[9] Petru?ová M, Smrticová H, Pribulová B,etal. One pot InCl3-catalyzed synthesis of 1-glycosylmethyl-1H-imidazoles[J].Tetrahedron, 2016,72(17):2116-2121.

[10] 曹碩,景艷鋒,劉云云,等. 基于缺電子烯胺交叉氨化過程的多組分反應研究進展[J].有機化學,2014,34(5):876-885.

[11] 唐敏,邢棟,蔡茂強,等. 重氮化合物參與的不對稱催化多組分反應[J].有機化學,2014,34(7):1268-1276.

[12] Das P J, Das J, Ghosh M,etal. Solvent free one-pot synthesis of 1,2,4,5-tetrasubstituted imidazoles catalyzed by secondary amine based ionic liquid and defective Keggin heteropoly acid[J].Green & Sustainable Chemistry,2013,03(4):6-13.

[13] 柯方,許建華,劉彩琴,等. 銅催化微波輔助合成苯并咪唑衍生物的研究[J].有機化學,2014,34(9):1900-1904.

[14] Ziarani G M, Badiei A, Lashgari N,etal. Efficient one-pot synthesis of 2,4,5-trisubstituted and 1,2,4,5-tetrasubstituted imidazoles using SBA-Pr-SO3H as a green nano catalyst[J].Journal of Saudi Chemical Society,2016,20(4):419-427.

[15] Kazem D S, Maryam A, Hassan N,etal. Synthesis of organosilyl compounds-containing 1,2,4,5-tetraaryl imidazoles sonocatalyzed by M/SAPO-34(M=Fe,Co,Mn,and Cu) nanostructures[J].Comptes Rendus Chimie,2015,18(8):883-890.

[16] Zarnegar Z, Safari J. Fe3O4@chitosan nanoparticles:A valuable heterogeneous nanocatalyst for the synthesis of 2,4,5-trisubstituted imidazoles[J].Rsc Advances,2014,4(40):20932-20939.

[17] Das P J, Das J, Ghosh M,etal. Solvent free one-pot synthesis of 1,2,4,5-tetrasubstituted imidazoles catalyzed by secondary amine based ionic liquid and defective Keggin heteropoly acid[J].Green & Sustainable Chemistry,2013,03(4):6-13.

[18] 尹曉剛,張林,趙正容,等, 微波輔助法合成KP550[J].工業水處理,2013,30(12):56-58.

[19] 吳偉,吳小云,吳江,等, 負載型蒙脫土催化蘆竹堿的微波合成[J].合成化學,2015,23(6):543-546.

[20] 吳小云,王野,尹曉剛,等. 微波輔助法合成雙吲哚甲烷衍生物.[J]化學試劑,2016,38(3):273-276.

[21] 李記太,藺志平. 蒙脫土K10-ZnCl2催化下研磨法合成二吲哚甲烷衍生物[J].有機化學,2008,28(7):1238-1242.

Synthesis of Imidazole Derivatives Catalyzed by
Montmorillonite Supported Iodine

YIN Xiao-gang, WANG Lin-lin, DU Ying, GONG Wei, CHEN Zhuo*

(Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou Province, School of Chemistry and Materials Science,
Guizhou Normal University, Guiyang 550001, China)

An one pot method of synthesis of 1,2,4,5-tetraphenyl-1,3-imidazole derivatives was developed. Six products were synthesized using benzoyl(1), benzaldehyde(2a), aniline(3) and ammonium acetate(4) as starting material with immobilized montmorillonite/iodine as catalyst. The structures were confirmed by1H NMR and IR. The reaction conditions were optimized. The results showed that under the optimum reaction conditions{using 10 mol%MMT/I2as catalyst, 10 mol%DABCO as base additive, andn-butanol as the solvent, raw material molar ratior[n(1)∶n(2a) ∶n(3) ∶n(4)]=1.0 ∶2.0 ∶2.0 ∶8.0, reaction at 110 ℃ for 16 h}, the highest yield was 91.5%.

benzoyl; aromatic aldehyde; aniline; montmorillonite supported iodine; catalysis; 1,2,4,5-tetraphenyl-1,3-imidazole; synthesis

2017-01-01；

2017-06-30

貴州省科技合作項目(黔科合LH字[2016]7218); 貴州省科技廳科技支撐項目(黔科合支撐[2016]2311)

尹曉剛(1976-)，男,漢族，浙江嘉興人，博士，副教授，主要從事有機化學的研究。 Tel. 0851-6700050, E-mail: m13885115516@163.com

陳卓，教授， E-mail： chenzhuo19@163.com

O621.3; O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.16336