Secukinumab治療成人中重度銀屑病療效和安全性的Meta分析

李 超 田懷平 唐躍年

·論著·

Secukinumab治療成人中重度銀屑病療效和安全性的Meta分析

李 超 田懷平 唐躍年

目的：評價Secukinumab治療成人中重度銀屑病的療效和安全性。方法：計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國知網、維普期刊數據庫、萬方醫學數據庫、中國生物醫學文獻數據庫有關Secukinumab治療成人中重度銀屑病的隨機對照試驗文獻，時間為數據庫建庫時間至2017年2月，由兩名獨立的研究員對納入的文獻進行質量評價，用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：分析共納入7篇文獻、3474例成人中重度銀屑病患者。Meta分析結果顯示，300 mg Secukinumab治療組中PASI積分下降75% 、90%和100%的患者例數和研究者全面評估(IGA)分數為0或1的患者例數高于150 mg Secukinumab治療組及安慰劑組，差異均有統計學意義(P<0.00001)。300 mg和150 mg Secukinumab治療組中患者不良反應發生率明顯高于安慰劑組，但 300 mg Secukinumab治療組和150 mg Secukinumab治療組間不良反應發生率差異無統計學意義。結論：300 mg Secukinumab治療中重度銀屑病療效明顯優于150 mg Secukinumab，不良反應發生率無明顯差異。

Secukinumab； 銀屑?。?成人； Meta分析

銀屑病是一種免疫細胞介導的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，具有一定的遺傳性。它的主要特征是角質形成細胞過度生長和分化，但是經過治療可完全逆轉這種現象。角質形成細胞的過度生長和分化反應激活了細胞免疫系統，與T細胞、樹突狀細胞和各種免疫相關的細胞因子和趨化因子密切相關[1]。目前認為銀屑病發病機制的關鍵因子是T細胞，皮膚炎性浸潤的T細胞是IL-17A在銀屑病中的主要來源[2]。研究顯示，缺乏IL-17RA的小鼠經咪喹莫特誘導后，不能形成類似銀屑病的病理特征，小鼠表皮中的IL-17A、IL-17F的表達減少[3]，而且在銀屑病患者外周血和皮損處IL-17A均明顯增高[4]。這提示IL-17A在銀屑病的發病機制中有重要作用，可以通過抑制IL-17A的信號通路治療銀屑病。Secukinumab是一種完全人源化抗IL-17的單克隆抗體，能夠選擇性中和IL-17A。Secukinumab已經被美國FDA于2015年1月批準用于治療成人中重度斑塊型銀屑病。已有多項臨床試驗證明Secukinumab對銀屑病具有良好的療效，本文對Secukinumab治療成人中重度斑塊型銀屑病的療效和安全性進行了系統評價，進一步為Secukinumab治療銀屑病提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與篩查 計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國知網、維普期刊數據庫、萬方醫學數據庫、中國生物醫學文獻數據庫。以Secukinumab和psoriasis為英文關鍵詞，采用主題詞結合自由詞的方式搜索英文文獻，在中文數據庫中搜索Secukinumab和銀屑病，納入已公開發表的文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型：隨機對照試驗；(2)研究對象：中重度斑塊型銀屑病患者,銀屑病皮損面積和嚴重程度指數( psoriasis area and severity index， PASI )評分≥12分，病程≥6個月，年齡≥18歲；(3)干預措施：試驗組為給予Secukinumab治療，對照組為安慰劑治療；(4)結局指標：經藥物治療后的療效評價指標為PASI評分下降75%、90%、100%的患者例數(以PASI 75、PASI 90、PASI 100表示)和研究者全面評估(Investigator’s Global Assessment, 2011 modified version，IGA mod 2011)分數為0或1的患者例數(以IGA 0 or 1表示)，安全性評價指標為不良反應發生率。

1.2.2 排除標準 (1)銀屑病型關節炎；(2)與其它具有治療作用藥物的對比研究；(3)回顧性研究；(4)只有摘要而缺乏全文；(5)重復發表。

1.3 資料提取 確定納入的文獻后，使用統一設計的數據收集表，由兩位研究者分別對每個隨機對照研究的題目和摘要進行審查和評價，閱讀全文提取數據資料，內容包括：樣本的入選標準和樣本量；受試者的基本信息，治療方案、療效指標等。如資料提取中存在爭議，通過與第三方討論解決分歧。

1.4 文獻質量評價 按照Cochrane系統評價員手冊所表述的質量評價標準，對納入的文獻進行質量評價。評分標準基于以下6點，主要評價項目包括：(1)研究的隨機方法是否恰當；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否正確采用雙盲法；(4)數據是否完整，有無失訪或者退出；(5)是否存在選擇偏倚；(6)是否存在其他偏倚。根據文獻內容中是、否以及未提及來進行文獻等級劃分，分A、B、C三等。若滿足全部6個條件，則為A等，滿足3個及以上條件為B等，3個以下則為C等。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。計算差值比(odd ratio,OR) 及其95%可信區間(confudence interval,CI)。異質性檢驗(Heterogeneity test):納入研究間的異質性檢驗，評估異質性大小，如P>0.05且I2<50%則提示無明顯異質性，采用固定效應模型(fixed model)進行分析; 反之，則有統計學異質性，采用隨機效應模型(random model)進行分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況及質量評價 經過篩選，最終納入7篇文獻含8個臨床試驗研究進行Meta分析[5-11]，均為隨機、對照試驗，研究對象為臨床診斷時中重度銀屑病患者，總計納入3474例接受Secukinumab治療的患者。根據文獻質量評判標準，7篇文獻均為高質量研究，評判結果為B等，一般情況見表1。

2.2 臨床療效

2.2.1 PASI 75 4篇文獻共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 75的情況[5-7，9]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應模型分析；6篇文獻共7項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 75的情況[5-10]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應模型分析；5篇文獻共6項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后PASI 75的情況[5-7，9，11]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 75有統計學差異[OR=92.66,95%CI:(61.54,139.53),P<0.00001](圖1a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 75有統計學差異[OR=54.80,95%CI:(37.29,80.55),P<0.00001](圖1b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的PASI 75有統計學差異[OR=1.71,95%CI:(1.40,2.09),P<0.00001](圖1c)。

表1 納入研究的基本信息及質量評分

2.2.2 PASI 90 4篇文獻共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 90的情況[5-7,9]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應模型分析；6篇文獻共7項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 90的情況[5-10]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型分析；4篇文獻共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后PASI 90的情況[5-7,9]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 90有統計學差異[OR=102.74,95%CI:(53.39,197.69),P<0.00001](圖2a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 90有統計學差異[OR=50.41,95%CI:(27.68,91.83),P<0.00001](圖2b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的PASI 90有統計學差異[OR=1.84,95%CI:(1.50,2.26),P<0.00001](圖2c)。

a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖1 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的達到PASI 75患者例數的Meta分析

2.2.3 PASI 100 4篇文獻共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 100的情況[5-7,9]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應模型分析；4篇文獻共5項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后PASI 100的情況[5-7,9]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應模型分析；4篇文獻共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后PASI 100的情況[5-7,9]，異質性分析結果顯示各研究間存在明顯異質性(P=0.08，I2=52%)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 100有統計學差異[OR=77.36,95%CI:(28.39,210.80),P<0.00001](圖3a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的PASI 100有統計學差異[OR=33.21,95%CI:(12.20,90.40),P<0.00001](圖3b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的PASI 100有統計學差異[OR=2.35,95%CI:(1.55,3.56),P<0.0001](圖3c)。

a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖2 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的達到PASI 90患者例數的Meta分析

2.2.4 IGA 0 or 1 4篇文獻共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后IGA 0 or 1的情況[5-7,9]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.53，I2=0%)，采用固定效應模型分析；5篇文獻共6項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后IGA 0 or 1的情況[5-7,9,10]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應模型分析；4篇文獻共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后IGA 0 or 1的情況[5-7,9]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的IGA 0 or 1有統計學差異[OR=81.53,95%CI:(49.08,135.43),P<0.00001](圖4a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的IGA 0 or 1有統計學差異[OR=46.50,95%CI:(28.31,76.40),P<0.00001](圖4b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的IGA 0 or 1有統計學差異[OR=1.77,95%CI:(1.44,2.18),P<0.00001](圖4c)。

a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖3 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的達到PASI 100患者例數的Meta分析

2.3 藥物安全性評價 4篇文獻共5項臨床試驗研究均比較了300 mg Secukinumab與安慰劑的治療后不良反應發生率的情況[5,7,9]，異質性分析結果顯示各研究間存在明顯異質性(P=0.005，I2=81%)，采用隨機效應模型分析；5篇文獻共6項臨床試驗研究均比較了150 mg Secukinumab與安慰劑的治療后不良反應發生率的情況[5,7-10]，異質性分析結果顯示各研究間存在明顯異質性(P=0.002，I2=77%)，采用隨機效應模型分析；5篇文獻研究均比較了300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab的治療后不良反應發生率的情況[5-7,9,11]，異質性分析結果顯示各研究間不存在明顯異質性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：300 mg Secukinumab與安慰劑組間的不良反應發生率有統計學差異[OR=2.18,95%CI:(1.00,4.78),P=0.05](圖5a)；150 mg Secukinumab與安慰劑組間的不良反應發生率有統計學差異[OR=1.76,95%CI:(0.96,3.25),P=0.07](圖5b)；300 mg Secukinumab與150 mg Secukinumab組間的不良反應發生率無統計學差異[OR=1.09,95%CI:(0.91,1.31),P=0.32](圖5c)。

3 討論

治療銀屑病的傳統藥物有糖皮質激素、甲氨蝶呤、環孢素、非類固醇類抗炎藥等，當一線治療失敗后，生物藥物就會用于銀屑病的后續治療。目前研究較多的生物制劑有TNF抑制劑(infliximab、etanercept)、IL-12/IL-23抑制劑(Ustekinumab)、IL-17受體抑制劑(Brodalumab),本文中的Secukinuab是IL-17抑制劑，暫時還未引進我國。希望通過本文系統評價Secukinuab用于中重度斑塊型銀屑病治療的臨床療效和安全性，為臨床應用提供循證醫學證據。

a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖4 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的達到IGA 0 or 1患者例數的Meta分析

本研究以患者PASI 75、PASI 90、PASI 100、IGA 0 or 1為藥物療效評價指標，通過與安慰劑比較，評估Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的療效，結果顯示，300 mg Secukinumab和150 mg Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病患者均具有良好的臨床療效，但均存在不良反應問題；300 mg Secukinumab治療組的臨床療效優于150 mg Secukinumab治療組，且不良反應發生率無統計學差異；研究結果對臨床用藥方面具有一定的指導意義。

本研究納入的文獻均具有較高質量，研究結果均顯示Secukinumab可以緩解中重度斑塊型銀屑病患者的癥狀，可能是因為一般陽性結論的文章較容易發表，而陰性結論的文章不容易發表。本研究進行文獻檢索時將語種限定為中文和英文，可能存在語言偏倚；所納入的文獻只是公開發表的，大量未公開發表的文獻沒有檢索到，這也會導致發表偏倚的出現；所納入的7篇文獻均有諾華制藥有限公司贊助參與，所以可能會導致Secukinumab療效陽性結果的發表偏倚。

綜上所述，Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病患者有一定療效。本研究納入文獻和患者樣本量較少，有一定的局限性，但是對臨床應用仍具有一定的參考價值。對于Secukinumab的研究，需要今后有更多高質量、多中心、大樣本量的長期隨機對照試驗研究，以進一步驗證其療效，提高可信度。

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a.300 mg Secukinumab組vs安慰劑組;b.150 mg Secukinumab組vs安慰劑組;c.300 mg Secukinumab組vs 150 mg Secukinumab組圖5 Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病后不良反應事件發生率的Meta分析

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(收稿：2017-03-17 修回：2017-05-01)

Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of adults patients with moderate-severe psoriasis: a meta-analysis

LIChao,TIANHuaiping,TANGYuenian.

DepartmentofPharmacy,XinhuaHospitalAffiliatedtoSchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200092,China

TANGYuenian,E-mail:tangyuenian@xinhuamed.com.cn

Objective: To assess the efficacy and safety of secukinumab in the treatment of adults patients with moderate-severe psoriasis. Methods: The articles of the randomized, controlled clinical trials about secukinumab in the treatment of moderate-severe psoriasis in adults were searched in PubMed, Cochrane Library, EMBASE, China National Knowledge Infrastructure, VIP Database for Chinese Technical Periodicals, Wanfang Med Online, and China Biology Medicine disc from the data base establishment to February 2017. The quality of the articles was assessed by two reviewers and meta-analysis was performed using the RevMan 5.3 software. Results: Seven articles including 3474 patients met the criteria. The results of meta-analysis showed that the number of the patients with a decrease of PASI scores up to 75%, 90% and 100% and a score of Investigator's Global Assessment (IGA) of 0 or 1 in 300 mg secukinumab group was more than those treated with 150 mg secukinumab and placebo (P<0.00001). The adverse reaction in the patients treated with 300 mg and 150 mg secukinumab was higher than those treated with placebo (P<0.05). However, the difference in adverse reaction was not significant between the patients treated with 300 mg and 150 mg secukinumab. Conclusion: 300 mg secukinumab is more effective in the treatment of moderate-severe psoriasis than 150 mg and there is no significant difference in adverse reaction between the two groups.

secukinumab; psoriasis; adult; meta-analysis

上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部，上海，200092

唐躍年，E-mail: tangyuenian@xinhuamed.com.cn