Venus—A心臟瓣膜的中國設計和臨床進展

費菲

目前我國尚無鈣化性主動脈瓣狹窄相關流行病學資料，但隨著我國老齡患者數量不斷增多，主動脈瓣狹窄（AS）患病率呈現增長趨勢。主動脈瓣狹窄會引起心排出量降低，誘發心力衰竭、心絞痛，導致暈厥和猝死。藥物治療與球囊擴張只能暫時緩解癥狀，通常應進行外科換瓣手術。未接受治療的AS患者出現癥狀后2年的死亡率達50%，來自歐洲的一項瓣膜性心臟病調查結果顯示，33%的患者因年齡較大、存在多種合并癥、體質弱等原因不能接受外科手術治療。經導管主動脈瓣植入術（“TAVR”或“TAVI”）成為解決心臟瓣膜疾病的重要手段。

2017年3月31日，我國首項經導管主動脈瓣Venus A-valveⅢ期臨床試驗2年數據發布，同時介紹了基于預裝載“干膜”技術的Venibri瓣膜的應用經驗，為國產主動脈瓣瓣膜的臨床應用提供了充分證據支持。Venus A-valveⅢ期臨床試驗主要研究者、中國醫學科學院阜外醫院副院長、國家心血管病中心副主任楊躍進介紹，Venus A-valve瓣膜是適合中國人瓣膜病特點的瓣膜支架，其徑向支撐力強，可以適應國人鈣化更重、二瓣化比例高的特點。研究顯示，該瓣膜置入成功率高，與國外產品及臨床試驗結果類似，并發癥發生率也與國外報告類似，而2年全因死亡率低于國外第一代主動脈瓣膜產品。Venus A-valve研究中，瓣膜置入1年，患者血液動力學療效維持，術后永久起搏器的植入率與國外產品相當或低于同類產品，處于可接受范圍。同時，真實世界手術高危人群的初步結果顯示，Venus A-valve與外科手術相比是安全和有效的。經皮介入人工心臟瓣膜（Venus A-valve System）是我國第一項完成Ⅲ期臨床研究的主動脈瓣膜。

“攻克”鈣化性主動脈瓣狹窄的中國設計

2002年4月，法國醫生克里比耶（Alain Cribier）成功完成了全球首例人體經導管主動脈瓣置入術（TAVI），成為主動脈瓣狹窄領域技術發展的里程碑。

Venus A-valve經皮介入人工主動脈瓣膜自膨脹工作原理，適合二瓣化主動脈瓣；環上瓣設計減少瓣膜血栓發生；不同高度鎖扣能保障更加穩定的釋放；更強的支撐力適合二瓣化主動脈瓣、嚴重鈣化；流入道收口設計，可減少傳導阻滯發生，減少起搏器植入率。

Venus A-valve研究技術路線由高潤霖院士牽頭，將不適合外科手術、有癥狀的重度主動脈瓣狹窄（AS）患者，經心臟治療團隊討論，分為高風險組和不能耐受介入手術者（保守治療）。主動脈瓣狹窄（AS）高風險組進行TAVI治療進入研究。圍手術期術前評價應用美國外科醫師協會評分（STS Score）、中國冠狀動脈旁路移植手術風險評估系統（Sino Score）、歐洲心臟危險評估系統（Euro Score），經導管主動脈瓣置入術（TAVI）手術、術后管理、術后隨訪（30天、100天、360天）。不能耐受介入手術者進行保守治療。

研究由高潤霖院士發起并擔任項目負責人，Sievert Horst擔任學術顧問，Hasan Jilaihawi 負責核心實驗室，吳永健和徐波兩位教授擔任秘書長，楊躍進、吳永健、陳茂、王建安、孔祥清、張瑞巖等教授擔任主要研究者。

主要入選標準為退行性主動脈瓣病變狹窄（包括自體主動脈瓣及功能嚴重損害的人工主動脈瓣生物瓣），超聲心動圖測量平均跨瓣壓差≥40mm Hg，或主動脈射血峰值≥4.0m/s，或主動脈瓣口面積<0.8cm2（或AVA指數<0.5cm2/m2）；具有主動脈瓣狹窄癥狀，紐約心臟病學會（NYHA）功能Ⅱ級或Ⅱ級以上，外科手術風險計算STS≥4%或經研究者判定有顯著的外科手術禁忌證。主要排除標準為主動脈瓣為先天性單瓣或非鈣化瓣膜或二瓣化畸形伴下述情況：雙側顳葉嚴重、彌漫性鈣化，尤其是對口緣鈣化，雙側顳葉嚴重不對稱；累及顳葉結合部，嚴重限制活動；估計植入瓣膜無法正常工作；升主動脈擴張≥50mm。任何位置已植入的人工心臟瓣膜（除外功能嚴重損害的主動脈瓣生物瓣膜），人工環，嚴重二尖瓣環鈣化（MAC），嚴重（>3+）二尖瓣功能不全，或Gorelin綜合征；嚴重心室功能不全，左心室射血分數（LVEF）<20%；主動脈瓣葉鈣化斑塊接近冠脈口，低于15mm必須十分謹慎，10mm是底限；影像學資料提示主動脈瓣葉嚴重鈣化。

研究目的：對Venus MedTech經導管介入人工心臟瓣膜系統性能，以及經導管植入的安全性和臨床獲益進行評估，連續觀察12個月的安全性和有效性。主要研究終點是術后12個月內的全因死亡或嚴重卒中。研究設計為單組目標值設計，方案規定80例受試者在出院時和術后30天進行安全性和有效性評估，并于術后6個月和12個月對瓣膜安全性、有效性和植入效果進行隨訪。參照國家食品藥品監督管理總局（CFDA）新發布的關于《經導管植入式主動脈瓣膜的臨床試驗審查原則》征求意見的通知精神，研究者與申辦方研究決定并經倫理委員會通過，在受試者入選完成后，增加20例STS評分不低于8的高?；颊撸溆嗳脒x及排除標準與研究方案相同，隨訪至術后30天，主要終點為30天全因死亡或腦卒中復合終點。研究時間：2012年9月至2015年6月。研究入選101例，分布在阜外醫院（n=48），江蘇省人民醫院（n=6），四川華西醫院（n=35）上海瑞金醫院（n=2），浙江大學醫學院附屬第二醫院（n=10），華西醫院（n=35）。

基線數據：年齡（75.86±6.45）歲，男性58例（57.4%），身高（161.95±8.97）m，體重（59.24±10.38）kg，身體質量指數 （22.68±4.18）kg/m2，STS評分（6.68±3.72）%，心功能分級NYHA≥Ⅲ級80例（79.2%），暈厥21例（20.8%）。CT結果顯示，主動脈瓣環長徑（26.98±2.97）mm，主動脈瓣環短徑（20.99±2.74）mm，主動脈竇部直徑（32.73±4.58）mm，主動脈竇管交界處長軸（31.06±4.04）mm，主動脈竇管交界處短軸（29.19±3.72）mm，升主動脈長軸（36.62±4.54）mm，升主動脈短軸（35.41±4.42）mm，瓣環距左冠狀動脈高度（15.22±3.44）mm，瓣環距右冠狀動脈高度（16.98±3.21）mm，鈣化積分（497.34±383.04）。

研究統計數據顯示，94.1%的手術成功（95/101），出院時人工主動脈瓣膜功能正常，術后1周或出院時經胸超聲心動圖（TTE）顯示人工主動脈瓣膜釋放完全且功能正常，且無主要不良事件（MAE）。6例TAVI手術失敗，其中2例因瓣膜脫位轉外科開胸手術置換（SAVR，其中1例死亡，1例病情平穩出院；1例鈣化嚴重瓣膜不能完全釋放轉外科開胸手術置換（SAVR）后病情平穩出院；2例出院前發生MAE事件（心肌梗死），對癥治療后其中1例死亡，1例病情平穩出院；1例TAVI術后多器官衰竭，對癥治療后死亡。Venus A-Valve 經皮介入人工心臟瓣膜完成術后3天全因死亡為4.5%，12個月全因死亡為8%，24個月全因死亡為10%，相比同級別研究具有一定的優勢（同級別研究3天全因死亡25%，12個月全因死亡50%）。首例受試者術后4.5年，目前身體狀況良好。30天時主動脈瓣反流5.6%，瓣周反流33.3%；6個月時主動脈瓣返流3.6%，瓣周反流33.3%，12個月時主動脈瓣反流7.8%，瓣周反流28.9%（輕中度），只有3.3%的患者出現嚴重的瓣周漏。2014年9月13日，全美介入心臟年會（TCT）的開幕式上，實況轉播了阜外醫院使用Venus A為1例主動脈瓣狹窄（二葉瓣）患者實施心臟瓣膜置換。

Venus A-ValveⅢ期臨床研究1年全因死亡率相較于Pivote研究（CoreValve US Trial）的介入治療為5.9% vs.14.2%，Pivote研究外科開胸手術置換（SAVR）1年全因死亡19.1%。Venus A-Valve 2年主要終點事件為7.1%，低于PARTNER 2A研究隨訪至2年時主要終點事件TAVR組的19.3%和SAVR組的21.1%。

楊躍進教授總結說，較西方人群，我國主動脈瓣狹窄的患者具有鈣化重、二瓣化率高的特點，而據此特點研發Venus A-valve是符合我國瓣膜病特點的瓣膜。其植入成功率高，即刻/長期血液動力學穩定，并發癥發生率與國外報告類似，術后永久起搏器的植入率與國外產品相當或更低，長期預后好。

院長小傳

楊躍進，現任國家心血管病中心副主任、中國醫學科學院阜外醫院副院長。兼任中華醫學會心血管病學分會前任副主任委員。中華醫學會北京分會心血管病委員會和老年病委員會委員、中華醫學會中華醫學青年獎的評審委員。擅長冠心病的診治和介入治療；急性心肌梗死的急救、心室重構的防治和心功能的保護；心血管病急癥的救治和疑難病癥的診治；心力衰竭的防治；以及超聲心動圖評價心功能的技術。針對心血管病領域里前沿問題，積極開展科學研究工作，他曾負責主持和承擔了醫科院、衛生部、國家教委和國家自然科學基金課題，以及科技部“863”“十五”攻關和公益基金分課題共10項。