高鈉高滲狀態合并頭孢噻利不良反應致意識障礙1例

于巍涔 郭 卉

天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津市 300193

1 病例資料

患者劉某某，男，87歲，主因“身目黃染1個月”于2018年4月20日于我科住院治療，完善相關檢查診斷為梗阻性黃疸、胰頭部惡性腫瘤，遂于4月27日行經皮肝穿刺膽道引流，術后2d患者出現發熱，細菌學培養無陽性，但感染指標升高，膽管引流欠通暢，考慮膽系感染，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 3g q12h抗感染治療，感染控制后，于5月2日拔除引流管，并行膽道內支架置入術，術后黃疸明顯消退，體溫下降，術后2d，出現咳嗽咳痰，體溫再次升高，并出現一過性高熱寒戰，復查感染指標明顯異常，胸CT提示雙肺部間質性改變、胸腔積液，痰培養無陽性發現，考慮肺部感染，予亞胺培南西司他丁鈉 1g q8h治療后，臨床癥狀及化驗指標均改善，故遂于5月10日予注射用頭孢噻利1g q12h靜滴以覆蓋陰性桿菌、厭氧菌及大部分陽性菌(除MASA、腸球菌等)。5月12日患者出現興奮，輕度煩躁、譫妄，雙下肢不自主抽動，查體可見肌張力增高，肌力正常，生理反射存在，病理征陰性，查電解質腎功能示鉀3.3mmol/L，鈉153.1mmol/L，氯124.1mmol/L，尿素氮13.29mmol/L，肌酐106.9μmmol/L，血漿滲透壓336.10mOsm/L，結合病史，入院后患者飲食差，口入量嚴重不足，故予腸外營養治療(配方包括濃氯化鈉注射液2g ivdrip. qd×7d)，考慮出現神經軀體癥狀為高鈉高滲所致，遂停用TPN，囑家屬加強飲用水喂入，并予0.45%低張鹽溶液泵入以糾正高鈉高滲狀態。5月14日患者雙下肢抽搐癥狀消失，肌張力復常，精神癥狀由興奮轉為抑制，出現精神萎靡，嗜睡，呼之能應，回答問題欠準確，復查電解質：鈉145.2mmol/L，氯118.3mmol/L，尿素氮9.57mmol/L，肌酐107.1μmmol/L，血漿滲透壓300.79mOsm/L，此時高鈉高滲狀態已糾正，進一步查血氨正常，血氣分析示代酸呼堿可代償，相關感染指標未見明顯變化，顱腦CT未見出血灶及梗死灶，且患者一般生命體征穩定，此時可除外腦血管病變、感染性病變、肝性腦病、肺性腦病、代謝性腦病等常見意識障礙原因，再次回顧病史，患者高齡，腎功能雖正常，經計算肌酐清除率降低，查找頭孢噻利說明書，其不良反應包括意識障礙，故考慮此時患者抑制性意識障礙原因為藥物導致，立即停用，5月17日患者神智恢復正常，對答無異常。

2 討論

高鈉血癥常與高滲狀態同時發生，當鈉攝入過量或水分嚴重丟失，均可導致本病發生[1]。臨床表現初期為肌無力，肌張力增高，腱反射亢進；進展時神智較前興奮逐漸轉為抑郁、淡漠，最后可有智力下降；嚴重者出現抽搐、錯亂、幻覺、昏迷甚至死亡。出現意識障礙主要與血漿滲透壓升高導致的滲透性脫髓鞘綜合征有關，鈉離子是主要晶體物質，當血鈉明顯升高，血漿滲透壓隨之升高，導致細胞失水，腦細胞脫水嚴重時，破壞血腦屏障，使炎性介質進入中樞神經系統，出現各種精神癥狀[2]。治療上以糾正原發病為主，計算失水量后，能口服者盡量飲水，然后以0.45%低張鹽溶液或5%GS低滲溶液糾正。

頭孢噻利(Cefoselis，FK037) 為第四代頭孢菌素，與第三代相比，抗菌譜更廣，對產β內酰胺酶的腸桿菌科細菌作用增強。該藥主要通過腎代謝，且91%的藥物以原形從尿中排出。主要不良反應包括頭痛、消化道癥狀、皮疹黏膜損傷等，大多反應輕微，停藥后即可消失。然與其他β內酰胺抗生素相似，相關實驗中報道可引起小鼠癲癇，提示該藥有神經毒性。臨床上也有相關報道[3-6]，頭孢噻利可引發中樞神經系統癥狀，例如精神障礙、行為異常等等。其原理可能與下列因素相關：(1)該藥物相對于其他頭孢菌素，血腦屏障透過性良好，大劑量應用時，更容易通過血腦屏障，導致一系列中樞神經系統癥狀；(2)頭孢噻利的γ-氨基丁酸屬于天然活性成分，與其他受體相互結合，達到抑制中樞遞質氨基酸合成和運輸的目的[6]；(3)該藥物能有效抑制神經細胞 Na+-K+-ATP 酶，從而降低靜息膜電位，促使中樞神經系統出現毒性反應[7]；(4)腎功能損害患者常伴低蛋白血癥，使得弱酸性藥物與血漿蛋白結合率降低，游離藥物濃度增加，增加了不良反應的發生率。也有文獻提出，即使腎功能處于正常狀態，但存在腦出血、腦部腫瘤、腦膜炎及容易發生驚厥體質的患者，由于自身體質的影響，導致其不良反應發生率增加[8]。目前，臨床上對出現的中樞神經系統不良反應最好及時減量或停藥，常用地西泮、苯巴比妥等對癥治療，停藥后大多數患者短期內中樞癥狀可消失。

本病例為87歲高齡患者，既往患高血壓、2型糖尿病，無神經系統疾病史，此次新發胰腺惡性腫瘤，介入術后，使用腸外營養濃鈉攝入后出現興奮性意識障礙，肢體抽搐，肌張力增高，化驗提示高鈉高滲狀態，結合臨床表現，考慮意識障礙與代謝性腦病相關，予補液降鈉治療后高鈉血癥糾正，肢體抽搐癥狀消失，然意識障礙由興奮性轉為抑制性，此時代謝性腦病病因已糾正，進一步除外其他常見意識障礙原因后，考慮頭孢噻利使用第5天，此藥血腦屏障透過性較高，計算內生肌酐清除率(Ccr)為 39.5ml/min，可判斷屬于輕度腎功能損害患者，結合頭孢菌素不良反應在腎功能損害患者中常見，且患者高齡，營養不良、低蛋白血癥，藥物代謝受到影響，導致藥物在體內蓄積，雖用藥劑量在正常范圍內，仍高度懷疑此時意識障礙為藥物所致，停藥2d后，精神癥狀改善。故臨床中患者出現意識障礙，常見病因糾正后，癥狀未見明顯改善時，應考慮藥物不良反應導致。