依匹唑派的合成工藝進展

彭沖 劉賀欽 賈博 趙晶晶 呂彥超

（華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，微生物藥物國家工程研究中心，河北省工業微生物代謝工程技術研究中心，抗體藥物研制國家重點實驗室,河北石家莊050015）

依匹唑派的合成工藝進展

彭沖 劉賀欽 賈博 趙晶晶 呂彥超

（華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，微生物藥物國家工程研究中心，河北省工業微生物代謝工程技術研究中心，抗體藥物研制國家重點實驗室,河北石家莊050015）

依匹唑派(Brexpiprazole)是由靈北制藥和大冢公司共同研發的首個多巴胺D2、5-HT1A受體激動劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物，本文就其合成方法進行綜述，以咨為醫藥開發提供參考。

依匹唑派；合成；Brexpiprazole

依匹唑派化學結構式如圖1所示，化學名為7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，

由丹麥靈北制藥和日本大冢公司共同研發的首個多巴胺D2、5-HT1A受體激動劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物。與阿立哌唑相比，依匹唑派與5-HT受體的親和力增加，對D2受體的活性有所降低，耐受性表現更好，靜坐不能的副反應發生率更低，在精神分裂癥的陰性癥狀和認知功能方面的療效有更好的趨勢，用于抑郁癥的輔助治療時，起效快。

圖1 依匹唑派的化學結構式

大冢公司在CN103717587A[1]中公開了一種依匹唑派的制備方法，該方法以7-羥基-2-喹諾酮（化合物1）和4-溴苯并噻吩（化合物5）為原料，分別制得關鍵中間體7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-喹諾酮（化合物4）和1-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪（化合物7），然后經縮合反應制得依匹唑派，如圖2示；該路線每步都需要柱層析純化，其中制備化合物4的反應時間長（約40h），副反應多，收率低（約60.0%）；以及化合物7中也包含兩個難以去除的雜質，即使經過柱層析也不能得到高純度的化合物4和化合物7，影響終產物依匹唑派的質量，不適合工業化生產。

圖2 依匹唑派的專利路線

下面介紹兩種改進的工藝路線。

方法一：鄭永勇等[2]以化合物4為原料，與單哌嗪鹽酸鹽（化合物8）發生單取代反應制得7-(4-哌嗪

丁氧基)-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽（化合物9），再與4-氯苯并噻吩（化合物10）經催化偶聯反應制得終產物依匹唑派，如圖3示；該路線繞過了制備化合物7，減少雜質的生成，工藝簡單，操作方便，總收率高（總收率達75%）。

圖3 鄭永勇等的合成路線

方法二：葉天健等[3]以化合物2為起始原料，與化合物11反應生成新的化合物12，再與化合物13反應制得終產物依匹唑派，如圖4示；該制備方法主要包括取代和關環兩步反應，該方法產生的副產物較少且容易分離，不需經過柱層析純化，經過萃取干燥結晶就能得到每步中間體，操作簡單。

圖4 葉天健等的合成路線

結語

總的來說，這兩條路線簡單，克服了文獻已報道制備方法的缺陷和不足，其中方法二更適合工業化生產。

[1]新濱光一，宇積尚登，曾田正博等.制造苯并[B]噻吩化合物的方法[P].中國：103717587A.2014-04-09.

[2]鄭永勇，金華，周峰等.依匹哌唑的制備方法[P].中國：105440026A.2016-03-30.

[3]葉天健，陸修偉，郁光亮等.一種依匹唑派的制備方法及其中間體和中間體的制備方法[P].中國：105541819A.2016-05-04.

彭沖（1984-），男，河北晉州市人，碩士研究生，工程師，研究方向：藥物研究

呂彥超（1982-），男，籍貫：河北省石家莊，碩士研究生，工程師，研究方向：藥物研究。