炎癥與神經(jīng)發(fā)生在抑郁癥中相關(guān)性研究

曾敏婕 李鴻雁 瞿融 馬世平

摘要：抑郁癥是一種常見的情感障礙或心境障礙疾病，其發(fā)病機(jī)制與生物因素和環(huán)境因素密切相關(guān)，預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為全球第二大疾病，嚴(yán)重影響人類健康和發(fā)展。近年來越來越多研究表明神經(jīng)發(fā)生和炎癥在抑郁癥發(fā)病中有重要作用，本文立足于炎癥和神經(jīng)發(fā)生這兩個(gè)抑郁癥常見的發(fā)病假說及兩者聯(lián)系作如下綜述。

關(guān)鍵詞：抑郁癥、炎癥、神經(jīng)發(fā)生

一 抑郁癥、神經(jīng)發(fā)生、炎癥簡介

抑郁癥：臨床表現(xiàn)主要為顯著而持久的情緒低落、思維混亂、對(duì)工作和生活失去興趣等，嚴(yán)重者可產(chǎn)生自殺傾向。抑郁癥現(xiàn)有發(fā)病機(jī)制假說主要集中于HPA軸功能亢進(jìn)假說、炎癥假說、單胺類假說、神經(jīng)發(fā)生假說、可塑性假說等，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，針對(duì)某單一發(fā)病機(jī)制的藥物往往難以取得滿意療效。現(xiàn)有抗抑郁藥多存在著起效慢，復(fù)發(fā)率高等問題，所以對(duì)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制和新藥物的研究迫在眉睫。近期一些研究從整體及細(xì)胞分子水平詮釋了抑郁癥發(fā)病機(jī)制、提出抑郁癥患者和動(dòng)物模型中存在成熟海馬神經(jīng)元再生下降的情況，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生可能起到良好抗抑郁作用。

神經(jīng)發(fā)生是包括神經(jīng)干細(xì)胞增殖并經(jīng)歷均衡和不均衡性分裂，并逐漸向功能區(qū)域遷移、不斷發(fā)生可塑性變化并與其他神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系從而產(chǎn)生完整神經(jīng)功能的過程。多年來新神經(jīng)元的產(chǎn)生被認(rèn)為僅限于早期發(fā)育，新研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生也存在于成年動(dòng)物中，包括人類[1]，且與突觸可塑性，認(rèn)知功能和精神疾病有關(guān)[2]。研究報(bào)道壓力應(yīng)激會(huì)減少海馬神經(jīng)發(fā)生，使用抗抑郁藥物治療后海馬神經(jīng)發(fā)生顯著增加，在慢性溫和壓力應(yīng)激模型中，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生能成功逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為。

炎癥過程在抑郁癥中被稱為“炎癥假說”[3]，認(rèn)為應(yīng)激會(huì)引發(fā)炎癥，最終導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。在炎癥反應(yīng)過程中，活化的免疫細(xì)胞分泌促炎性細(xì)胞因子這些可溶性的大分子物質(zhì)是免疫系統(tǒng)與大腦相互作用的基本介質(zhì)之一，促進(jìn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)降解及神經(jīng)營養(yǎng)因子含量的降低。導(dǎo)致海馬神經(jīng)元數(shù)量下降、海馬體萎縮、大腦功能障礙等、從而引發(fā)抑郁癥。

二 抑郁癥中神經(jīng)發(fā)生和中樞炎癥的聯(lián)系

研究表明抑郁癥中炎癥和神經(jīng)發(fā)生緊密聯(lián)系，重復(fù)LPS刺激中樞誘發(fā)的神經(jīng)炎癥會(huì)引起抑郁樣行為并影響海馬神經(jīng)發(fā)生，神經(jīng)干細(xì)胞增殖和新生神經(jīng)細(xì)胞存活率明顯下降，且其減少程度與神經(jīng)炎癥狀態(tài)下抑郁樣行為的水平密切相關(guān)。

越來越多證據(jù)表明炎癥反應(yīng)與抑郁癥中的神經(jīng)發(fā)生有密切聯(lián)系。炎癥本身所涉及的細(xì)胞類型會(huì)影響神經(jīng)發(fā)生，如星型膠質(zhì)細(xì)胞，炎癥情況下其產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平降低，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生降低。而小膠質(zhì)細(xì)胞本身在神經(jīng)發(fā)生過程中就發(fā)揮重要作用，應(yīng)激條件下，海馬中神經(jīng)干細(xì)胞的各種存活增殖分化情況都與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞與炎癥中神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生相關(guān)，慢性壓力下中樞炎癥信號(hào)傳導(dǎo)激活，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞抑制神經(jīng)干細(xì)胞增殖，增加神經(jīng)先祖細(xì)胞的凋亡，降低新發(fā)育神經(jīng)元的存活并影響其整合到現(xiàn)有神經(jīng)元回路中從而減少神經(jīng)發(fā)生。同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放多種促炎分子導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。炎癥信號(hào)傳導(dǎo)引起內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，促炎性細(xì)胞因子刺激HPA軸，促進(jìn)其釋放糖皮質(zhì)激素抑制神經(jīng)發(fā)生；同時(shí)促炎性細(xì)胞因子會(huì)直接損傷神經(jīng)元。抑郁癥炎癥反應(yīng)還與一些代謝功能障礙相關(guān)，例如糖脂代謝、胰島素代謝，所以許多代謝疾病，例如肥胖癥和糖尿病也會(huì)增加抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。

三 抑郁癥中外周炎癥對(duì)于神經(jīng)發(fā)生的影響

外周炎癥的產(chǎn)生也對(duì)中樞神經(jīng)發(fā)生有極大影響，抑郁癥中神經(jīng)發(fā)生的降低和細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫激活密切相關(guān)。外周產(chǎn)生的促炎因子能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中引發(fā)細(xì)胞因子合成，引起神經(jīng)炎癥，造成神經(jīng)元細(xì)胞損傷，海馬神經(jīng)發(fā)生減少。部分外周免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子不能擴(kuò)散穿過完整血腦屏障，但可通過多種途徑將外周炎癥信號(hào)傳導(dǎo)至中樞，外周局部產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子可以通過薄弱部位或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)直接穿過血腦屏障，也能通過刺激迷走神經(jīng)等途徑間接地作用于中樞。促炎細(xì)胞因子還能破壞血腦屏障，允許活化的淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子在外周免疫系統(tǒng)和腦之間循環(huán)。這種相互影響導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，其通過釋放促炎細(xì)胞因子促進(jìn)局部免疫應(yīng)答，加劇神經(jīng)元損傷，影響神經(jīng)發(fā)生，因此許多炎性病癥與神經(jīng)發(fā)生變化以及抑郁行為緊密相關(guān)。

總結(jié)：

研究顯示抑郁癥發(fā)病機(jī)制中炎癥和成人海馬神經(jīng)發(fā)生之間存在緊密的聯(lián)系，但具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究探討。很少有臨床前研究審查成人神經(jīng)發(fā)生與各種慢性急性炎癥以及各種外周免疫疾病之間的關(guān)系。在未來中樞性疾病研究中，應(yīng)更關(guān)注于與系統(tǒng)性炎癥疾病的結(jié)合研究，探索通過藥物進(jìn)行外周和中樞抗炎從而影響神經(jīng)發(fā)生對(duì)于神經(jīng)疾病的治愈效果，尋求更有效直接的抗病機(jī)制和藥物。使抗炎與促神經(jīng)發(fā)生或兩者的結(jié)合作用成為高效抗抑郁新思路。

參考文獻(xiàn)：

[1] Zhao，C.，Deng，W.，Gage，F(xiàn).H.，2008. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis. Cell 132（4），645-660.

[2] G. Kempermann，J. Krebs，K. Fabel，The contribution of failing adult hippocampal neurogenesis to psychiatric disorders，Curr. Opin. Psychiatry 21（2008）290-295.

[3] R. Dantzer，J.C. O'Connor，G.G. Freund，R.W. Johnson，K.W. Kelley，F(xiàn)rom inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain，Nat. Rev. Neurosci. 9（2008）46-56.

作者簡介：曾敏婕，女，碩士生.

通訊作者：馬世平，男，教授，博士生導(dǎo)師 E-mail：spma@cpu.edu.cn