溫膽湯調節血脂異常系統評價

陳玄晶 陳小光 徐丹蘋 吳煥林

摘要：目的 系統評價溫膽湯調節血脂異常的臨床療效及安全性。方法 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫（重慶維普）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、PubMed數據庫中溫膽湯調節血脂臨床隨機對照試驗相關文獻，檢索范圍均為建庫至2016年4月。采用NoteExpress3.2.0建立數據庫。2名研究者獨立篩選文獻、提取資料，根據Cochrane系統評價手冊5.1.0進行質量評價后，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入12篇文獻，共計受試者848例。Meta分析結果顯示：溫膽湯組在調節血脂臨床有效率[OR=2.46，95%CI（1.41，4.30），P=0.001]、調節血清三酰甘油（TG）[WMD=-0.31，95%CI（-0.46，-0.15），P=0.000 1]、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）[WMD=-0.25，95%CI（-0.30，-0.20），P=0.000 01]方面均明顯優于西藥組，而在調節血清總膽固醇（TC）[WMD=-0.14，95%CI（-0.35，-0.08），P=0.49]、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）[WMD=0.04，95%CI（-0.01，-0.1），P=0.13]方面組間比較差異無統計學意義；溫膽湯聯合西藥組在調節血脂臨床有效率（P<0.05）、調節TG[WMD=0.30，95%CI（-0.37，-0.23），P=0.000 01]、TC[WMD=0.65，95%CI（-0.80，-0.69），P=0.000 01]、LDL-C（P<0.05，P<0.01）方面均明顯優于西藥組。溫膽湯組及溫膽湯聯合西藥組不良反應發生率低。結論 溫膽湯能有效調節血脂，且安全性較好。但納入研究質量普遍偏低，尚需更多大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。

關鍵詞：溫膽湯；血脂異常；高脂血癥；系統評價

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.021

中圖分類號：R2-05；R259.892 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）08-0093-06

Systematic Assessment on Effects of Wendan Decoction on Dyslipidemia CHEN Xuan-jing1， CHEN Xiao-guang2， XU Dan-ping2， WU Huan-lin1 （1. No.2 Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China； 2. Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510120， China）

Abstract： Objective To systematically assess the clinical efficacy and security of Wendan Decoction in the treatment of dyslipidemia. Methods Retrieved from CNKI， CBM， VIP database， Wanfang Database， and PubMed， articles of RCTs about Wendan Decoction in the treatment of dyslipidemia were included. The searching range was from the establishment of the database to April， 2016. NoteExpress3.2.0 was used to establish database. Two researchers independently screened the articles and extracted the data. Cochrane Systematic Review Manual 5.1.0 was used for quality evaluation. Meta-analysis was performed with RevMan5.3 software. Results 12 articles involving 848 patients were included. Results of Meta-analysis showed that compared with the western medicine treatment， Wendan Decoction group was more capable of significantly improving clinical effective rate of dyslipidemia [OR=2.46， 95%CI （1.41， 4.30）， P=0.001]， lowering the level of TG [WMD=-0.31， 95%CI （-0.46， -0.15）， P=0.000 1] and LDL-C [WMD=-0.25， 95%CI （-0.30， -0.20）， P=0.000 01]， but there was no statistical significance in regulating TC [WMD=-0.14， 95%CI （-0.35， -0.08）， P=0.49] and HDL-C [WMD=0.04， 95%CI （-0.01， -0.1）， P=0.13] between the two groups； compared with the western

基金項目：中國中醫科學院廣東分院重點領域聯合創新研究專項（ZZ0908065）；廣東省中醫院嶺南中醫學術流派臨床研究專項（YN2014LN07）

通訊作者：吳煥林，E-mail：wuhuanlinboshi@aliyun.com

medicine group， Wendan Decoction combined with western medicine group was more capable in the clinical effective rate of dyslipidemia （P<0.05）， regulating the level of TG [WMD=0.30， 95%CI （-0.37， -0.23）， P=0.000 01]， TC [WMD=0.65， 95%CI （-0.80， -0.69）， P=0.000 01]， LDL-C （P<0.05， P<0.01） between the two groups； Wendan Decoction combined with western medicine group had low rate of adverse reactions. Conclusion Wedan Decoction can effectively regulate dyslipidemia， with good safety. High quality RCTs in large-scale and multi-center are necessary for further evidence due to the poor methodological quality of included trials with few samples and other limitations.

Key words： Wendan Decoction； dyslipidemia； hyperlipidemia； systematic assessment

血脂異常是人體內脂質代謝異常的一類疾病，是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的直接危險因素。目前，西醫治療血脂異常強調在以患者為中心的ASCVD風險評估基礎上制定個體化的治療方案。對ASCVD定義有所拓寬，并細化危險因素分層，但存在局限性，如他汀類藥物不良反應、藥物聯用對ASCVD發生率缺少證據支持、療效評價指標出現分歧等。

血脂屬于中醫學“血濁”“膏”“脂”等范疇，中醫針對血脂異常的多元化調節方式顯示出獨特優勢。溫膽湯為燥濕化痰的代表方之一，具理氣化痰、和胃利膽之功效，能調節肝臟低密度脂蛋白受體轉錄水平，提高總脂解酶、脂蛋白脂酶活性，降低脂質過氧化程度、細胞受損程度，對抑制由高脂血癥引起的動脈粥樣硬化有重要作用[1-3]。本研究基于溫膽湯治療血脂異常的臨床隨機對照試驗文獻，對其療效及安全性進行系統評價，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫（重慶維普）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、PubMed數據庫。中文檢索詞：“溫膽湯”“血脂異常”“高脂血癥”“甘油三酯”“膽固醇”等；英文檢索詞：“Wendan decoction”“Hyperlipidemia”“Triglycerides”“Lipoproteins”等。檢索范圍均為建庫至2016年4月。結合手工檢索追溯參考文獻。采用主題詞與自由詞交叉檢索，根據不同數據庫制定具體檢索式。詳細檢索策略：#1溫膽湯；#2高脂血癥or血脂過多or高血脂癥or血脂異常or高甘油三酯血癥or高膽固醇血癥or高膽甾醇血癥or高脂蛋白血癥or低高密度脂蛋白血癥；#3血脂or甘油三酯or甘油三酯類or三酰基甘油類or三酰基甘油or膽固醇or脂蛋白or脂蛋白類or載脂蛋白or載脂蛋白類；#4（#2 OR #3）；#5（#1 AND #4）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究類型。隨機對照試驗。②研究對象。血脂異常診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]、《中國成人血脂異常防治指南（2007）》[5]、《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[6]、《國際糖尿病聯盟代謝綜合征全球共識定義》[7]、《血脂異常防治建議》[8]、《中華醫學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的建議》[9]。種族、年齡、性別不限。③干預措施。試驗組采用加減溫膽湯，對照組采用西藥調脂治療；對照組采用西醫常規調脂治療，試驗組在對照組基礎上聯用加減溫膽湯。④結局指標。調節血脂臨床有效率、血脂水平[包括血清總膽固醇（TC）、血清三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]。

排除標準：①重復發表的文獻；②失訪率>10%；③數據有誤、數據不全或無法獲得全文，且無法與原文作者取得聯系的文獻；④自身前后對照研究、動物實驗、細胞組織研究、綜述、理論探討、個案報道、經驗介紹等。

1.3 數據篩選與資料提取

將數據導入NoteExpress3.2.0進行管理。閱讀標題和摘要，剔除主題不相關文獻，閱讀全文并根據納入和排除標準進行進一步篩選。結合本研究特點，制定統一資料提取表，內容包括：題目、作者、來源刊期、發表時間、基金項目、隨機方法、基線資料、干預措施、樣本量、診斷標準、療效評價標準等。上述流程由2名研究者獨立進行，意見有分歧時討論或與第3名研究者協商決定。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane協作網偏倚風險評價標準對納入文獻進行方法學質量評價，內容包括：①隨機序列的生成；②分配隱藏；③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥意向性分析；⑦基線水平可比性；⑧是否報告失訪、退出病例。

質量評價標準：①對同一篇研究的所有評估條目結果均為低偏倚風險，為高質量文獻；②有一個或多個條目評估結果為不清楚的研究文獻存在偏倚風險不確定，為中等質量文獻；③一個或多個條目評估結果為高偏倚風險的文獻，為低質量文獻。

1.5 統計學方法

根據納入文獻臨床、方法學異質性進行亞組劃分。采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。異質性檢驗選用I2指數判斷，若I2<50%，認為各研究間具統計學同質性，選用固定效應模型分析；若50%≤I2<80%，分析其異質性來源，若無臨床、方法學異質性則選擇隨機效應模型分析；若I2≥80%則進行描述性分析。二分類變量，選用合并比數比（OR）值評估；連續型變量，結果測量的度量衡單位一致時選擇加權均數差（WMD）表示，否則選用標準化均數差（SMD），并計算合并統計量值的95%可信區間（CI）；應用Z檢驗對合并效應量進行統計推斷，若P<0.05則合并的統計量值有統計學意義；Meta分析結果采用森林圖表示；結局指標納入文獻≤3篇時進行描述性分析，納入文獻≥10篇時合并效應量使用漏斗圖估計其發表偏倚；必要時行敏感性分析。上述過程參照OQAQ及PRISMA聲明進行。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況

初檢文獻234篇，按照納入排除標準篩選，最終納入文獻12篇，其中4篇文獻[10-13]為高脂血癥，5篇文獻[14-18]為代謝綜合征，2篇文獻[19-20]為非酒精性脂肪性肝病，1篇文獻[21]為2型糖尿病合并血脂異常。文獻檢索流程見圖1，納入文獻基本特征見表1，納入文獻質量評價見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 溫膽湯與單純西藥比較 7篇文獻[10-13，19-21]報道了調節血脂臨床有效率，固定效應模型分析結果表明，試驗組臨床有效率優于對照組[OR=2.46，95%CI（1.41，4.30），P=0.001]，差異有統計學意義。亞組分析結果表明，治療高脂血癥，試驗組臨床有效率優于對照組[OR=2.45，95%CI（1.27，4.74），P=0.007]，差異有統計學意義；治療非酒精性脂肪性肝病，組間臨床有效率差異無統計學意義[OR=2.49，95%CI（0.88，7.05），P=0.09]，見圖2。

6篇文獻[10-11，13，19-21]報道了TG水平，隨機效應模型分析結果表明，試驗組TG水平優于對照組[WMD=-0.31，95%CI（-0.46，-0.15），P=0.000 1]，差異有統計學意義。亞組分析結果表明，治療高脂血癥[WMD=-0.23，95%CI（-0.43，-0.03），P=0.03]、非酒精性脂肪性肝病[WMD=-0.45，95%CI（-0.64，-0.25），P<0.000 01]，試驗組TG水平均優于對照組，差異有統計學意義，見圖3。

6篇文獻[10-11，13，19-21]報道了TC水平，固定效應模型分析，加權均數差合并效應量結果表明，試驗組與對照組TC水平差異無統計學意義[WMD=-0.14，95%CI（-0.35，-0.08），P=0.49]。亞組分析結果表明，治療高脂血癥[WMD=-0.10，95%CI（-0.27，-0.06），P=0.23]、非酒精性脂肪性肝病[WMD=-0.46，95%CI（-1.45，0.54），P=0.37]，TC水平組間差異均無統計學意義，見圖4。

5篇文獻[10-13，21]報道了LDL-C水平，固定效應模型分析結果表明，試驗組LDL-C水平優于對照組[WMD=-0.25，95%CI（-0.30，-0.20），P=0.000 01]，差異有統計學意義，見圖5。

3篇文獻[10，13，21]報道了HDL-C水平，固定效應模型分析結果表明，組間HDL-C水平差異無統計學意義[WMD=0.04，95%CI（-0.01，-0.1），P=0.13]，見圖6。

2.2.2 溫膽湯聯合西藥與單純西藥比較 1篇文獻[15]報道了調節血脂臨床有效率，研究結果表明，試驗組（96.67%）有效率優于對照組（80%），差異有統計學意義（P<0.05）。

5篇文獻[14-18]報道了TG水平，固定效應模型分析表明，試驗組TG水平優于對照組[WMD=0.30，95%CI（-0.37-0.23），P=0.000 01]，差異有統計學意義，見圖7。

4篇文獻[15-18]報道了TC水平，固定效應模型分析結果表明，試驗組療效優于對照組[WMD=0.65，95%CI（-0.80，-0.69），P=0.000 01]，差異有統計學意義。見圖8。

4篇文獻[15-18]報道了LDL-C水平，異質性檢驗結果I2=91%，行描述性分析結果表明，試驗組LDL-C水平均優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01），見圖9。

2.3 不良反應

6篇文獻[11，13-15，17-18]對藥物安全性進行了描述，僅1篇文獻[11]明確報告治療組出現2例胃部不適，對照組出現1例肌肉疼痛，其余6篇文獻未提及不良反應發生情況。

3 討論

3.1 療效及安全性分析

本研究結果表明，與單純采用西藥干預比較，采用溫膽湯干預的試驗組在調節血脂臨床有效率，調節異常TG、LDL-C、HDL-C水平方面均有優勢，差異有統計學意義，而降低TC水平方面與單純采用西藥效果相當。亞組分析結果表明，溫膽湯對非酒精性脂肪性肝病的調節血脂效果與西藥相當，但單個研究均顯示組間差異有統計學意義，考慮可能為納入文獻量少導致；與單純采用西藥干預比較，溫膽湯聯合西藥組TG、TC、LDL-C水平改善程度均有優勢，差異有統計學意義。2006年新藥托徹普三期臨床試驗的失敗，使HDL-C作為降脂干預靶點受到質疑[22]，最新《歐洲血脂異常防治指南》[23]亦未將HDL-C作為干預靶點。本研究結果表明，在調節HDL-C方面組間差異無統計學意義，但因該指標所納入文獻數量較少，仍需更多證據驗證。僅1篇文獻明確提及2例胃部不適，提示溫膽湯臨床耐受性較好。

3.2 敏感性分析

①剔除療程≥8周的研究；②剔除不同疾病；③采用隨機效應模型與固定效應模型分別進行統計。通過以上3方面進行敏感性分析，合并效應量波動小，本研究結果穩定性好。

3.3 局限性分析

3.3.1 文獻質量評價 納入文獻多為小樣本研究，僅3篇文獻描述了具體隨機序列方法，2篇文獻報道了失訪/退出病例，均未進行樣本量估算、ITT分析、分配隱藏及盲法描述，存在實施偏倚、測量偏倚、選擇偏倚可能性較高。文獻質量整體偏低，無高質量文獻。

3.3.2 研究對象 ①納入文獻對血脂異常的診斷標準存在差異；②本研究分析組間調節血脂臨床有效率、血脂水平時包含了不同病種，而不同病種各指標水平存在差異。

3.3.3 干預措施 ①納入各文獻選擇的對照西藥種類、劑量不同；②試驗組溫膽湯的加減藥物，合并西藥不同，且研究中未對藥劑的煎煮方法、劑量、服藥時間進行描述；③療程不同。

4 小結

溫膽湯單獨使用或聯合西藥使用能夠有效調節異常血脂水平，提高臨床有效率，尤其在改善TG、LDL-C方面效果明顯優于單純使用西藥。對高脂血癥、代謝綜合征等以血脂異常為主要表現的疾病療效顯示一致性較好，且臨床耐受性好。針對研究局限性，在今后研究中，有必要進一步擴大文獻檢索范圍，在研究數量充足的情況下，對不同疾病、診斷標準、采用不同種類/劑量的西藥的對照組、試驗組不同加減藥物等方面逐一進行分析，得到更嚴謹的系統評價結果。本研究納入文獻質量整體偏低，影響了結論可靠性，尚需更多大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗對為溫膽湯療效和安全性進一步驗證。

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（收稿日期：2016-06-23）

（修回日期：2016-08-30；編輯：向宇雁）