真實世界的參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病臨床聯合用藥特征分析

王桂倩　謝雁鳴　劉峘　張寅　賈萍萍　莊嚴

[摘要]為了分析真實世界的參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病的臨床用藥特征。提取全國19家三甲醫院信息系統（HIS）數據庫中使用參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病的患者的基本信息、中西醫診斷信息、醫囑信息、實驗室檢查信息，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120進行關聯分析，分析真實世界中參芎葡萄糖注射液臨床用藥特征。結果符合納入標準的784例患者的聯合用藥中，共包含411種西藥和110種中藥。聯合用藥頻次最高的單個西藥是阿司匹林515例（6569%），單個中藥是銀杏葉提取物121例（1543%），2種西藥是阿托伐他汀+阿司匹林（關聯規則度為1015%），3種西藥是阿托伐他汀+氯吡格雷+阿司匹林（關聯支持度為556%），常與抗生素類、活血化瘀劑藥物聯合應用。結果表明，參芎葡萄糖注射液在治療缺血性腦血管病時臨床上常與抗血小板藥和活血化瘀藥聯合應用，有助于增強抗血小板聚集和活血化瘀作用，應注意藥物聯合應用時的配伍禁忌，保證臨床用藥安全性的前提下聯合用藥達到藥效增強的作用。

[關鍵詞]參芎葡萄糖注射液； 缺血性腦血管病； 聯合用藥； 真實世界； 醫院信息系統

[Abstract]To analyze the clinical drug use characteristics of Shenxiong glucose injection in the treatment of ischemic cerebrovascular disease From hospital information system （HIS） of 19 hospitals over China， the basic information of patients with Shenxiong glucose injection for ischemic cerebrovascular disease， traditional Chinese medicine and Western medicine diagnosis information， order information， and laboratory examination information were extracted Then Apriori algorithm was used to construct the model， and the association analysis was performed by using Clementine 12 to analyze the clinical drug use characteristics of Shenxiong glucose injection in the real world A total of 411 kinds of Western medicines and 110 kinds of traditional Chinese medicines were included in 784 cases of drug combination In the drug combination， aspirin had the highest frequency in Western medicine， which was used in 515 cases （6569%）； Ginkgo biloba extract had the highest frequency in Chinese medicine， which was used in 121 cases （1543%） Atorvastatin+aspirin （association rules of 1015%） was the most common Western medicine pairs； atorvastatin+clopidogrel+aspirin （association support 556%） was the most common triple Western medicine therapy， often combined with antibiotics and blood stasis drugs in use Results showed that Shenxiong glucose injection was often combined with antiplatelet drugs and blood stasis drugs in the treatment of ischemic cerebrovascular disease clinically， contributing to the enhancement of platelet aggregation and blood stasis The incompatibility of combined application of drugs shall be noted to ensure the clinical medication safety and efficacy of the combined drug use

[Key words]Shenxiong glucose injection； ischemic cerebrovascular disease； drug combination； real world； hospital information system

在我國，每年有新發腦血管病患者約270萬，每年死于腦血管病的患者約130萬，腦血管病已經成為我國居民的“第一殺手”。腦血管病的高發病率、高復發率和高致殘率嚴重損害了腦血管病患者的生活質量，隨著我國人口老齡化問題，這一疾病造成的各種負擔日益嚴重[1]。如何有效地防治腦血管疾病成為當今醫學領域的研究熱點，參芎葡萄糖注射液為復方制劑，由鹽酸川芎嗪和丹參組成，適應癥為閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病。為了解參芎葡萄糖注射液在真實世界中的聯合用藥情況，本研究選擇全國三甲醫院信息系統（hospital information system，HIS）數據庫中使用參芎葡萄糖注射液患者的中西藥聯合應用情況進行回顧性分析，旨在更好的指導臨床聯合用藥，提高臨床聯合用藥的安全性、科學性、合理性。

1材料與方法

11數據來源

中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所基于全國39家三甲醫院HIS建立的數據倉庫[2]，使用參芎葡萄糖注射液的醫院共19家，提取至少使用過1次參芎葡萄糖注射液的患者共8 318人。按照排除標準：年齡≥100歲，住院天數≥365 d，排除2例患者后為8 316例。從中再次提取2006年10月到2014年11月期間治療缺血性腦血管病至少使用過1次參芎葡萄糖注射液的醫院共16家，最終納入784例。納入患者的提取信息包括患者住院基本信息、中西醫診斷信息、醫囑信息、實驗室檢查信息4個主要模塊。

12數據標準化

數據來自于19家不同醫院，各醫院在同1種項目中所采用的標準不盡相同，為了便于統一分析，需要對數據進行規范化。西醫診斷數據規范化標準：根據國際疾病分類標準編碼ICD10對西醫疾病進行標準化。對于數據庫中的西藥，將商品名稱轉化為化學通用名稱并合并相同項；對于中成藥，將成分相同但劑型不同的藥物進行歸納合并，其他中成藥保留原始名稱，對合并用藥的分析均基于標準化后的數據。藥物的分類根據《新編藥物學》第16版定義[3]。

對納入分析聯合用藥的界定原則如下：溶媒不納入分析；氯化鉀、維生素（維生素C除外）不納入分析；胰島素與葡萄糖或葡萄糖氯化鈉注射液合用時，不納入分析；肝素僅在給藥途徑為靜滴、靜脈注射、靜脈滴注、泵入或皮下注射時納入分析，否則剔除；聯合藥物之使用時間應在參芎葡萄糖注射液使用時間范圍內。

13統計學方法

采用SAS 93軟件進行統計分析，對于合并用藥分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120對數據進行關聯分析。

2結果

21一般信息

性別缺失80例，704例患者中男性445例（6321%），女性259例（3679%）。患者平均年齡為（6517±1367）歲，平均住院天數為（1237±585） d。

患者的入院科室排名前5位的是：神經外科251例（3202%）、神經內科133例（1696%）、急診和監護室131例（1671%）、綜合科80例（1020%）、其他科室72例（918%），入院科室主要集中在神經科和急診科。

患者西醫診斷排名前5位的是：腦梗死635例（8099%）、缺血性腦血管病189 例（2411%）、高血壓病154例（1964%）、冠心病73例（931%）、動脈粥樣硬化46例（587%），西醫診斷主要以心腦血管疾病為主，西醫診斷統計時可能有多個取值，所以對應的人數會多于總人數。

22用藥信息

療程缺失8例，776例患者平均療程是（970±529） d，其中8～14 d 287例（3698%），4～7 d 234例（3015%），15～28 d 149例（1920%），3 d及以下89例（1147%），28 d以上17例（219%）。患者的用藥劑量情況見表1。784人均有用藥記錄，共與411種西藥和110種中藥聯合使用。

221參芎葡萄糖注射液與1種藥物聯合用藥參芎葡萄糖注射液與1種藥物聯合用藥時，西藥與阿司匹林聯合用藥頻次最高515例（6569%），中藥與銀杏葉提取物聯合用藥頻次最高121例（1543%），見表2。

222參芎葡萄糖注射液與多種西藥聯合用藥參芎葡萄糖注射液與2，3，4種西藥聯合用藥時應用頻次最高的分別是阿托伐他汀+阿司匹林（支持度1015%）、阿托伐他汀+氯吡格雷+阿司匹林（支持度556%）、阿托品+苯巴比妥+肌苷+頭孢唑林（支持度322%），與2，3種聯合用藥頻次最高中均有阿托伐他汀+阿司匹林，見表3。

223參芎葡萄糖注射液與多種中藥聯合用藥參芎葡萄糖注射液與2，3，4種中藥聯合用藥時應用頻次最高的分別是仙靈骨葆膠囊+鹿瓜多肽（支持度255%）、丹紅注射液+黃葵膠囊+金水寶膠囊（支持度099%）、丹紅注射液+黃葵膠囊+金水寶膠囊+ 疏血通注射液（支持度030%），見表4。

224參芎葡萄糖注射液與西藥聯合用藥藥理關聯規則鈣通道阻滯藥、降血脂藥、解熱鎮痛抗炎藥、抗生素類藥、抗心律失常藥、利尿藥、祛痰藥、腎上腺皮質激素類藥、質子泵抑制劑與參芎葡萄糖注射液的聯合使用較為常見，見圖1。

225參芎葡萄糖注射液與中藥聯合用藥藥理關聯規則安神劑、補益劑、化痰劑、活血化瘀劑、利濕劑、清熱劑、祛風除濕劑、消食劑與參芎葡萄糖注射液的聯合使用較為常見，見圖2。

226參芎葡萄糖注射液與中西藥聯合用藥藥理關聯規則西藥解熱鎮痛抗炎藥、抗生素類藥、抗心律失常藥、腎上腺皮質激素類藥、質子泵抑制劑、中藥補益劑、活血化瘀劑與參芎葡萄糖注射液的聯合使用較為常見，見圖3。

3結論

31一般用藥及聯合用藥特征

參芎葡萄糖注射液臨床應用單次劑量分段和日劑量分段主要以100～200 mL為主，大體符合說明書要求每天1次，每次100～200 mL的使用說明。

784例用藥記錄中，共與411種西藥和110種中藥聯合使用，西藥在數量上占有絕對優勢，從一定程度上說明臨床在治療缺血性腦血管病的過程中以西藥為主，中藥為輔的現狀。

參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病聯合1種西藥時與阿司匹林聯合用藥頻率最高，在使用參芎葡萄糖注射液的8 316例人群中，與阿司匹林的聯合使用頻率也最高，可能是參芎葡萄糖注射液和阿司匹林均具有抗血小板聚集的作用，有研究顯示二者合用有增強療效的趨勢，王丹[4]研究發現參芎葡萄糖注射液聯合抗血小板藥有更好的抗血小板聚集的作用。

關聯規則分析來看，參芎葡萄糖注射液在治療缺血性腦血管病時常與抗血小板藥、抗凝藥、改善腦循環藥聯用。《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014》[5]在特異性治療改善腦循環中，指出要進行抗血小板、抗凝治療，從數據看出臨床常常將抗血小板藥（阿司匹林、氯吡格雷）及抗凝藥（阿托伐他汀）聯合用藥，說明在腦梗死診治的過程中，指南的依從性較好，另一方面眾多學者對其合用效果進行了觀察，如王躍慧等[6]研究阿司匹林聯合阿托伐他汀比單用阿司匹林治療缺血性腦血管病更能降低患者血清oxLDL，LpPLA2，hsCRP 水平，對延緩或逆轉動脈粥樣硬化斑塊進展有積極意義。崔莉紅等[7]研究阿司匹林、阿托伐他汀聯合氯吡格雷比單用阿司匹林、阿托伐他汀能有效改善患者凝血功能，降低腦梗死發生率，且不良反應少。左鳳同等[8]發現阿司匹林聯合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀，比只用予阿司匹林和阿托伐他汀鈣治療，對伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者的短期二級預防有更好效果，且無明顯副作用發生。

從研究看出在符合適應癥的前提下，雙抗聯合抗凝治療，效果更佳一點，可能與阿司匹林是最常用的抗血小板聚集藥物，可達到抑制血小板聚集的作用。但部分患者存在阿司匹林抵抗，對其無反應。氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，可選擇性地抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結合及ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復合物活化，發揮抗血小板聚集作用。有報道稱，二者聯用具有協同作用，能有效減小動脈粥樣硬化斑塊面積，降低血清C 反應蛋白水平，增加斑塊穩定性[9]。

腦梗死的發生有部分是多種炎性介質及細胞因子參與了缺血、缺氧及再灌注的病理生理過程，如何有效減輕神經功能缺損，如何有效減輕卒中后炎性反應已成為目前研究的熱點和難題。胡仁琳[10]通過研究得出血清S100β濃度可作為評估腦梗死后腦損傷嚴重程度的血清學指標，血清HMGB1和ENA78可能參與了腦梗死后急性期炎性反應過程。依參芎葡萄糖注射液聯合依達拉奉具有減輕腦梗死后繼發炎性反應、保護腦細胞和提高患者神經功能的作用。參芎葡萄糖注射液聯合依達拉奉治療可通過快速有效地降低腦梗死患者急性期血清HMGB1，ENA78，S100β水平來減輕腦梗死后繼發炎性反應。杜雙霞等[11]發現參芎葡萄糖注射液聯合依達拉奉注射液治療進展性腦梗死療效好，安全性高。

參芎葡萄糖注射液與奧扎格雷聯合用藥亦屬常見，趙妍等[12]將二者合用可以有效治療急性腦血栓，改善神經功能，降低不良反應及并發癥。這可能是奧扎格雷屬血栓素合成酶抑制劑，可對TXA2抑制并促進患者體內PGI2生成，對機體血小板血栓造成高效抑制作用，促進血液黏稠度進一步降低，促進腦細胞功能恢復。川芎在治療腦血栓中可有效降低患者血小板聚集于血栓塞生成，改善血液流變學指標，促進患者機體微循環。丹參與川芎綜合使用可有效降低患者全血黏稠度，增強體內紅細胞流動速度，增強腦部血液流量，改善腦部微循環。

參芎葡萄糖注射液與中藥制劑銀杏葉提取物聯合用藥頻次較高，臨床效果較好，但臨床上不鼓勵同類藥物聯合應用，無依據的多藥聯合用藥，往往會導致不良反應的發生，影響安全性及有效性[13]。參芎葡萄糖注射液說明書注意事項中說明不宜與堿性注射劑（如利多卡因等）一起配伍，不宜與其他藥物混合在同一容器內使用，為了減少不良反應的發生，在參芎葡萄糖注射液與其他注射液聯合用藥在換藥時注意輸液管的沖洗或更換新的輸液器。

32設計思路及局限性

本研究屬于回顧性研究，數據來源于大型醫院信息系統數據庫，數據質量較高，但臨床研究過程復雜，難免有數據缺失、重復等現象，使其研究結果具有一定的局限性。

HIS數據倉庫具有數據量大，數據類型多樣，數據更新及時且更新速度快，經過標準化的數據庫，在統計軟件及分析方法下，能很快發現藥品在治療某一疾病時的用藥特征及聯合用藥特征，發現其相關性，探索其聯合規律，發現新的用藥特點，探索新的治法模式，及后續進一步深入分析，最后可以科學、合理、安全、有效的指導臨床用藥。

[參考文獻]

[1]王擁軍 中國腦血管病防治面臨的特殊問題[J] 科學通報，2016（18）：2020

[2]莊嚴，謝邦鐵，翁盛鑫，等中藥上市后再評價HIS“真實世界”集成數據倉庫的構建與實現[J]中國中藥雜志，2011，36（20）：2883

[3]黎元元，程豪，謝雁鳴燈盞細辛注射液治療腦梗死合并用藥的真實世界研究[J]中國中藥雜志，2014，39（18）：3551

[4]王丹參芎葡萄糖注射液聯合阿司匹林、低分子右旋糖苷治療氣滯血瘀型高脂血癥隨機平行對照研究[J] 實用中醫內科雜志，2014，28（8）：19

[5]中華醫學會神經病學分會 中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J] 中華神經科雜志， 2015， 48（4）：246

[6]王躍慧， 田躍雷， 梁文華， 等 阿司匹林聯合阿托伐他汀對缺血性腦血管病患者血清oxLDL、炎性因子和頸動脈斑塊的影響[J] 河北醫藥， 2016（11）：1628

[7]崔莉紅 阿司匹林、阿托伐他汀聯合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發作的臨床療效分析[J] 實用心腦肺血管病雜志，2016（7）：108

[8]左鳳同， 董愛勤， 劉輝，等 阿司匹林聯合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀對伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者的二級預防[J] 中國老年學雜志， 2016（10）：2396

[9]崔煒，朱亞琴. 氯吡格雷聯合阿司匹林對TIA 患者血清高敏感C反應蛋白的影響[J].中國醫藥指南，2013，11（11）： 497

[10]胡仁琳， 李鳴， 張弦 參芎葡萄糖注射液聯合依達拉奉對腦梗死患者血清HMGB1、ENA78和S100β蛋白水平的影響[J] 河北醫藥， 2014（6）：828

[11]杜雙霞， 李玉生， 張曉紅 參芎葡萄糖注射液聯合依達拉奉注射液治療進展性腦梗死30例臨床研究[J] 河北中醫， 2012（2）：267

[12]趙妍 參芎葡萄糖注射液聯合奧扎格雷治療急性腦血栓的效果觀察[J] 哈爾濱醫藥， 2016，36（1）：44

[13]王桂倩，謝雁鳴，劉峘，等 真實世界的參芎葡萄糖注射液臨床聯合用藥特征分析[J] 中國中藥雜志，2017，42（1）：175

[責任編輯張燕]