他莫昔芬與甲基睪丸素聯(lián)合小金丸治療乳腺小葉增生臨床評(píng)價(jià)

張樹剛，劉媛媛，佟富中

（1.北京市昌平區(qū)婦幼保健院，北京 102200； 2.北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100044）

·臨床研究·

他莫昔芬與甲基睪丸素聯(lián)合小金丸治療乳腺小葉增生臨床評(píng)價(jià)

張樹剛1，劉媛媛1，佟富中2

（1.北京市昌平區(qū)婦幼保健院，北京 102200； 2.北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100044）

目的 探討他莫昔芬、甲基睪丸素(甲睪酮)聯(lián)合小金丸治療乳腺小葉增生的臨床療效及安全性。方法 將206例確診乳腺小葉增生患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各103例。對(duì)照組予他莫昔芬片（每日2次，每次1片）聯(lián)合甲睪酮片（每日 1次，每次2片）口服治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用小金丸（每日2次，每次2袋）口服治療，均于月經(jīng)來潮前15 d口服至經(jīng)期開始日止，療程均為3個(gè)月。結(jié)果 治療后，觀察組患者總有效率為90.29%，顯著高于對(duì)照組患者的78.64%（P＜0.05）；治療后，兩組患者乳房腫塊大小及乳房脹痛程度均較治療前顯著改善（P＜0.05），且觀察組患者改善程度更顯著（P＜0.05）；治療后，兩組患者血清催乳素（PRL）、雌二醇（E2）水平均較治療前明顯下降，而孕酮(P)水平較治療前升高，且觀察組患者改變更顯著（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，未見明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論 他莫昔芬、甲基睪丸素聯(lián)合小金丸治療乳腺小葉增生安全、有效。

乳腺小葉增生；小金丸；他莫昔芬；甲基睪丸素；臨床療效；安全性

乳腺小葉增生為中青年婦女常見病，是以周期性乳房腫塊、脹痛為臨床特點(diǎn)的乳腺非炎癥性疾病。目前認(rèn)為，其發(fā)病與內(nèi)分泌功能失調(diào)有關(guān)。與子宮內(nèi)膜一樣，月經(jīng)周期內(nèi)乳腺同樣有周期性變化，當(dāng)體內(nèi)雌、孕激素比例失衡，可使乳腺增生后復(fù)舊不全，引起乳腺組織增生[1－2]。現(xiàn)階段，針對(duì)乳腺小葉增生，主要采用拮抗雌激素的方法，代表藥物包括他莫昔芬、甲基睪丸素(甲睪酮)等，但長期使用時(shí)會(huì)使子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的敏感性降低，也較易出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。小金丸是傳統(tǒng)中藥制劑，具有散結(jié)消腫、化瘀止痛等功效，藥理學(xué)研究表明，其對(duì)乳腺腺泡和導(dǎo)管增生有明顯抑制作用[4]。本研究中觀察了小金丸聯(lián)合他莫昔芬、甲基睪丸素治療乳腺小葉增生的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制訂。單側(cè)或雙側(cè)乳房可捫及1枚或多枚扁平腫塊，邊界欠清，與周圍組織不粘連；常出現(xiàn)伴隨月經(jīng)周期性出現(xiàn)的乳房腫塊、脹痛；采用鉬靶、乳房X線攝片、B超、紅外線熱圖像等檢查協(xié)助診斷，必要時(shí)做組織病理學(xué)檢查確診為乳腺增生。

排除標(biāo)準(zhǔn)：確診的乳腺良、惡性腫瘤；生理性乳房疼痛；妊娠期或哺乳期婦女；6個(gè)月內(nèi)接受過激素治療或服用避孕藥；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院乳腺外科2014年6月至2016年1月收治的乳腺小葉增生患者206例，均為女性，年齡27～51歲。患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各103例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝103）

1.2 治療方法

對(duì)照組患者口服枸櫞酸他莫昔芬片（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021545，規(guī)格為每片10mg），每日2次，每次1片；同時(shí)聯(lián)用甲睪酮片（哈藥集團(tuán)制藥總廠，國藥準(zhǔn)字 H 23020909，規(guī)格為每片5 mg），每日1次，每次2片。兩種藥物均于月經(jīng)前15 d口服至月經(jīng)來潮日止，共服用3個(gè)月。

觀察組患者在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加用小金丸（成都永康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20013119，規(guī)格為每袋0.6 g），每日2次，每次2袋。療程與對(duì)照組相同。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

B超觀察患者乳腺小葉增生腫塊直徑變化情況；另通過疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS）評(píng)價(jià)患者乳腺腫塊、脹痛變化情況；采用化學(xué)發(fā)光法，檢測(cè)治療前后兩組患者血清催乳素（PRL）、雌二醇（E2）和孕酮（P）等性激素的變化情況。觀察并統(tǒng)計(jì)患者治療過程中藥品相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效評(píng)價(jià)參照2002年中華中醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺病專業(yè)委員會(huì)制訂的乳腺增生病療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。治愈：乳房腫塊和疼痛消失，停止治療3個(gè)月未復(fù)發(fā)；顯效：腫塊消退（直徑）大于1／2，乳腺疼痛消失；有效：乳房腫塊消退（直徑）小于1／2且乳腺疼痛減輕；無效：乳房腫塊直徑或腫痛癥狀無變化。前三者合計(jì)為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以 X±s表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

療程結(jié)束后，觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[（例）%，n＝103]

2.2 乳房腫塊及脹痛情況

治療后，兩組患者乳房腫塊大小及乳房脹痛VAS評(píng)分均顯著下降（P＜0.05），且觀察組患者乳房腫塊縮小程度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者乳房腫塊及脹痛情況比較（±s，n＝103）

表3 兩組患者乳房腫塊及脹痛情況比較（±s，n＝103）

注：與本組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。表4同。

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2.3 性激素水平

治療后，兩組患者PRL及E2均較治療前明顯下降，而P較治療前升高，且觀察組患者改變更顯著（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

治療過程中，兩組患者均發(fā)生了不良反應(yīng)，但總發(fā)生率組間未見明顯差異（P＞0.05）。詳見表5。

3 討論

乳腺小葉增生是育齡期女性的常見病、多發(fā)病，且隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展及女性生育年齡的推遲，發(fā)病率有逐年增長的趨勢(shì)[6]。流行病學(xué)調(diào)查表明，有相當(dāng)一部分控制不佳的乳腺增生患者有繼發(fā)乳腺癌等惡性腫瘤的傾向，因而有學(xué)者提出了乳腺正常組織－增生（輕、中、重）－非典型增生－原位癌－浸潤癌這一病變過程[7]。積極治療乳腺增生，不僅能有效控制患者癥狀、改善生活質(zhì)量，也是乳腺癌一級(jí)預(yù)防的重要組成部分。目前，關(guān)于乳腺增生發(fā)病的確切原因和機(jī)制尚未完全闡明。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，乳腺增生的發(fā)生與內(nèi)分泌紊亂有直接關(guān)系，患者卵巢分泌功能失調(diào)、雌激素分泌過多、孕激素相對(duì)不足、長期刺激乳腺組織等因素是目前已知的發(fā)病原因[8－9]。因此，抗雌激素治療可從病因上達(dá)到治療目的。

表4 兩組患者性激素水平比較（±s，μg／L，n＝103）

表4 兩組患者性激素水平比較（±s，μg／L，n＝103）

目前，臨床應(yīng)用于乳腺小葉增生的治療藥物主要分為雌激素受體拮抗劑及雄激素制劑兩大類。前者主要與乳腺小葉表面的雌激素受體相結(jié)合，從而產(chǎn)生競(jìng)爭性結(jié)合雌激素的效應(yīng)，最終削弱雌激素對(duì)乳腺小葉的增生刺激效應(yīng)，主要代表藥物有他莫昔芬[10]。后者主要是直接對(duì)抗體內(nèi)增高的雌激素水平以調(diào)節(jié)激素的平衡，代表藥物有甲基睪丸素[11]。兩類藥物聯(lián)合使用，能顯著降低雌激素對(duì)乳腺小葉的刺激，并相對(duì)降低血清中雌、孕激素比例，因而可控制乳腺小葉增生患者的腫痛癥狀。然而，長期使用雌激素受體拮抗劑，可降低子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的敏感性，可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。另一方面，長期使用雄激素，不僅會(huì)產(chǎn)生多毛、性格改變等不良反應(yīng)，還存在有致肝功能損害等隱患。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳腺小葉增生屬“乳癖”范疇，發(fā)病多由于郁怒傷肝，思慮傷脾，氣滯血瘀，痰凝成核，聚于乳絡(luò)所致，肝郁、脾虛、痰凝、血瘀為主要病機(jī)[12－13]。筆者遵循此理，聯(lián)用小金丸治療，取得了良好療效。小金丸組方為麝香、木鱉子（去殼去油）、草烏（制）、楓香脂、乳香（制）、沒藥（制）、五靈脂（醋炒）、當(dāng)歸（酒炒）、地龍、香墨。方中麝香有芳香開竅、活血、通經(jīng)絡(luò)和止痛之功效；乳香有調(diào)氣、活血祛瘀功效，尤其對(duì)氣血阻滯所致脹痛效果良好；沒藥以散瘀為主；五靈脂為行血散瘀止痛之要藥；楓香脂有調(diào)氣血、消癰疽的功效；木鱉子可消腫解毒；當(dāng)歸能活血祛瘀；地龍歸可疏肝理氣。縱觀全方，可疏肝調(diào)氣、祛瘀活血、軟堅(jiān)散結(jié)止痛，從而可達(dá)治療癭瘤、瘰疬、乳巖之目的[14－15]。

本研究結(jié)果顯示，他莫昔芬、甲基睪丸素聯(lián)合小金丸治療乳腺小葉增生，能顯著縮小患者乳腺腫塊直徑并提高治療總有效率，同時(shí)患者E2水平較對(duì)照組顯著下降，而P水平則顯著提高，表明小金丸與他莫昔芬及甲基睪丸素具有協(xié)同治療作用。另外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異，表明加用小金丸治療安全性好。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例（%），n＝103]

綜上所述，他莫昔芬、甲基睪丸素聯(lián)合小金丸治療乳腺小葉增生，能顯著提高臨床療效，對(duì)于降低雌、孕激素比例有協(xié)同作用，且用藥安全性良好。但本研究因樣本量有限，系統(tǒng)偏倚無法避免，尚需大樣本臨床試驗(yàn)及藥物長期作用進(jìn)一步研究。

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C linical Evaluation of Tam oxifen，M ethyltestosterone Com bined w ith Xiaojin Pills for Treating Breast Lobu lar Hyperp lasia

Zhang Shugang1，Liu Yuanyuan1，Tong Fuzhong2
(1.Maternal and Child Health Care Hospital of Changping District，Beijing，China 102200； 2.Peking University People′s Hospital，Beijing，China 100044）

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of Tamoxifen，Methyltestosterone combined with Xiaojin Pills for treating breast lobular hyperplasia.M ethods Totally 206 patients with breast lobular hyperplasia were randomly divided into the control group and the observation group，103 cases in each group.The control group was treated with Tamoxifen（twice a day，one tablet each time）combined with Methyltestosterone（once a day，two pills each time），on this basis，the observation group was given Xiaojin Pills （twice a day，two bagseach time）.The patients in two groups were given treatment from 15 d before menstruation starts to date，the course of treatment was 3 months.Resu lts The total effective rate of the observation group was 90.29%，which was significantly higher than 78.64% of the control group（P＜0.05）.After treatment，the size of breast lumps and the degree of breast tenderness in the two groups were significantly improved than those before treatment（P ＜ 0.05），and the observation group improved more obviously （P ＜0.05）.After treatment，the levels of serum PRL and E2in the two groups were significantly lower than those before treatment，while the level of progesterone was higher than that before treatment，and the change in the observation group was more significant（P＜0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups.Conclusion Tamoxifen，Methyltestosterone combined with Xiaojin Pills for treating breast lobular hyperplasia has good effect and safety.

breast lobular hyperplasia；Xiaojin Pills；Tamoxifen；Methyltestosterone；clinical efficacy；safety

2017－02－09)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.12.013

張樹剛（1972－），男，主治醫(yī)師，主要從事普通外科乳腺疾病診治工作，（電子信箱）1053264716＠qq.com。

R969.4；R984；R286

：A

：1006－4931(2017)12－0048－03