檢測控制動態性狀的QTL隨機回歸模型

周曉晶　何倩毓　張巧生

摘 要：表型值隨著時間（生命時期、年齡、胎次等）或其他可以量化的因素（生理狀態、生產水平、代謝率和環境條件等）變化的性狀稱為動態性狀，如產蛋、泌乳和生長等性狀皆屬此類。該研究基于隨機回歸模型思想，提出了檢測控制動態性狀的多個數量性狀位點（QTL）的貝葉斯定位分析方法，在這里視B樣條（B-spline）函數作為子模型。計算機模擬試驗驗證所建議分析方法的統計強度和QTL參數估計精度。相比于Legendre多項式，由低階多項式構成的樣條函數更廣泛的應用于非參數的數據分析，并且能很好的回避龍格現象。實際數據集分析了包含有420頭中國荷斯坦奶牛的胸圍數據，并且得出了具有生物學意義的結論。

關鍵詞：動態性狀；隨機回歸模型；B-樣條；模擬

中圖分類號 Q348 文獻標識碼 A 文章編號 1007-7731（2017）14-0030-05

Abstract：Dynamic traits are those phenotypic values change with time and other quantifiable factors such as age，parities，physiological status，performance level and environment etc.On the basis of random regression models（RRM），Bayesian mapping measure has been developed to detect the QTLs controlling dynamic traits，in which the B-spline is imbedded into the RRM.The computer simulation experiments were conducted to demonstrate the statistical powers of QTL detection and the precision of QTL parameter estimation.Compared to the Legendre polynomial，the splines that construct curves from pieces of lower degree polynomials smoothed at selected pointed（knots）are more commonly used in nonparametric data analysis，which seldom have oscillations at two extremes of the curve.A real dataset with approximately 420 China Holstein cows，which contains the records of the chest from the local dairy farm was analyzed and the biological conclusions were derived.

Key words：Dynamic Traits；Random regression model；B-spline；Simulation

動物體的很多經濟性狀是隨著時間（生命時期、年齡、胎次等）或其他可以量化的因素（生理狀態、生產水平、代謝率和環境條件等）變化的，稱為動態性狀。這些性狀廣泛存在于生物和醫學領域，如生長和發育性狀、產奶量、產蛋量、泌乳和生長等性狀。任何動物和植物的發育同時經歷系統的和個體特異性發育過程，QTL是整個基因組中控制該發育過程的系統組成部分的基因。由于動態性狀在育種和生產中特殊的經濟地位，揭示這類性狀遺傳規律及其改良提高的研究工作尤顯重要。

關于控制動態性狀的QTL檢測方法較多，其中隨機回歸模型能夠擬合每個QTL的遺傳效應的動態模式，該方法不僅能夠檢測控制動態軌跡的QTL，而且能夠推斷任意時間點的QTL。隨機回歸模型已是分析縱向數據或者重復記錄數據常用方法，有各種形式的隨機回歸模型，如基于重復記錄的隨機回歸模型，基于母體效應的隨機回歸模型，二維隨機回歸模型等等。隨機回歸模型因其能靈活地描述個體在不同時間點的基因表達而備受關注。隨機回歸模型在動物育種中的應用范圍已覆蓋到奶牛性狀的遺傳評估、體質評分、采食量、生長性狀、生存性狀、環境互作的表型值等。隨機回歸子模型是建立隨機回歸模型的關鍵因素，不同的子模型將導致動態性狀遺傳參數估計值相當大的差異。標準化的多項式是正交多項式的一種，廣泛應用于大型農場動物的各種動態性狀育種值的遺傳評估。

非參數的Legendre多項式廣泛應用于定位動態性狀基因位點。高階的Legendre多項式能夠很好的擬合方差和均值的變化，但是，這樣的多項式經常在極值點高估觀測值，導致龍格現象，也就是說，由于曲線上極值點處的振蕩，曲線的擬合度隨著階數的升高而顯著降低。并且關于動態性狀的基因定位分析方法幾乎都是建立在試驗研究基礎上的。相反，B樣條函數（B-spline）能夠更廣泛的應用于非參數的數據分析去推斷變量的經驗分布。1974年，Gordon和Riesenfeld用B樣條基函數代替了Bernstein基函數，構造了B樣條曲線。B樣條曲線分段組成。每一段的參數t的區間為[0，1]。這樣就克服了Bezier曲線的缺點：改變Berier曲線任意一個控制點，曲線上的所有點都變換。BSpline曲線的優點：修改某一控制點只引起與該控制點相鄰的曲線形狀發生變化，遠處的曲線形狀不受影響。spline曲線段由幾段低階多項式構成，他們在選擇點相連接，這些選擇點就是所謂的節點。同使用多項式分析比較，B-spline可以提供更加準確的遺傳特征函數的估計值，而且不易出現端點異常的現象，這是由于在每個區段內使用了低階多項式的原因。一個好的隨機回歸模型應該包含一組固定曲線，這些曲線可以描述不同群體變量之間的表型相關和加性遺傳效應與永久環境效應的隨機回歸部分；還可能存在其他的隨機回歸因素，例如群體效應和母體遺傳效應。

Meyer采用牛奶產量測定日記錄模型分析澳大利亞安格斯牛的生長性狀，在該文中，作者比較了隨機回歸模型的11個不同組合，他們分別是二次和三次的B樣條曲線，結點個數達到了6個。通過計算，擬合生長性狀的最優隨機回歸模型為帶有3個結點的三次B樣條曲線。

本研究基于隨機回歸模型提出了貝葉斯檢測方法，在這里，B樣條函數作為子模型來表征群體均值的動態性、QTL效應和指定個體的隨時間獨立的環境效應。計算機模擬說明方法的有效性，實際數據集來源于當地牧場的奶牛數據，包括420個個體的胸圍記錄，試圖得出具有生物學意義的結論。

1 研究方法

2 模擬

進行模擬實驗驗證基于貝葉斯B樣條（B-spline）的檢測動態性狀的定位分析方法的有效性和適應性。在貝葉斯分析的框架內，視B樣條函數為回歸模型的子模型，能夠同時描述群體均值、多個QTL的遺傳效應，以及其他環境因子隨時間的變化。我們知道，在功能定位中采用的Logisitic曲線由于其不可加性，不能實現同時檢測多個QTL。

以含有150個獨立個體的回交群體為例。每一基因位點包含兩種基因型。在長度為600cM的染色體片段上等距離設置61個共顯性分子標記。放置10個控制動態性狀軌跡的QTL。假定性狀表型值隨時間的變化及加性效應隨時間的變化服從帶有4個節點及2階多項式的B-spline。每個個體的初始時間點指定為10，20，30，40，50，60，70，80，90，100。4個節點選取為10，40，70，100。節點的選擇是至關重要的，節點過多導致過高擬合，節點太少導致擬合效果差。

對于模擬數據集，用階數分別為4，5和6階的Legendre多項式替換B-spline，來檢測模擬的10個QTL。當然，4階Legendre多項式和B-spline具有相同個數的回歸系數。同時，我們希望5階和6階Legendre多項式相比于4階Legendre多項式具有較高的擬合度。接下來，在相同的實驗設計下，利用Legendre多項式生成模擬數據，然后利用貝葉斯B-spline檢測QTL。

3 實例分析

動物資源群體來源于大慶本地牧場——紅驥牧場。奶牛品種為中國荷斯坦奶牛，重要經濟性狀為胸圍動態性狀，測定時間為2010年1月至2013年13月。具體為2010年出生的60頭奶牛、2011年出生的70頭奶牛及2012年出生的80頭奶牛。由于奶牛早期生長發育狀況與日后的產奶量、繁殖問題和健康問題有著密切關系，因此對奶牛生長性狀的研究主要針對的是從出生到第一個泌乳期結束這段時間，分為初生、斷奶、周歲和頭胎分娩這4個時間點。在實際牛場管理過程中，這幾個時間點正是牛只轉群的時間，飼料成分、管理方式、飼養環境都發生了明顯變化，這樣的劃分方式也與生產實際相契合。所以特別關注初生、斷奶、周歲和頭胎分娩這四個時間點的體重記錄，將它們視為一組。共4組數據。處理數據，去掉異常值后剩余143個個體的4組數據。

帶有3個結點和2個多項式片段的模型擬合動態性狀的群體均值和每個QTL的遺傳效應。當結點數選為3，6，和12個月時，該方法檢測到了控制胸圍的生長軌跡。參數估計見表5。另外，當內部結點選為4月和9月時，擬合結果幾乎一致。這說明該方法的精度較強的依賴于內部結點的選取。

4 結論

本文提出了視B-樣條函數為子模型的隨機回歸模型，目的是檢測控制動態性狀的QTL，實現了群體均值、QTL遺傳效應和其他隨時間變化的環境因素的估計。B-樣條函數相比于勒讓德多項式的優勢是能夠避免端點異常值現象。不同結點的選擇能夠導致較大變異，因此在基于B-樣條函數的QTL定位中結點的選取是關鍵因素。理論上結點越多越容易產生數據的過高擬合，結點越少越容易產生數據的過低擬合。

目前，奶牛育種的總體趨勢是在保持奶牛產奶量以及乳成分等優良遺傳性狀的同時，兼顧奶牛的軀體結構、趾蹄健康、使用壽命、繁殖性能等綜合遺傳性能的選育，以獲得奶牛養殖的最大經濟效益。有研究表明-加強體型性狀的選擇對奶牛產奶量以及乳成分的提高有利，也有利于降低體細胞數，增強個體乳房炎的抗性，鑒于此，有必要研究奶牛除了產奶量之外的動態性狀的表征。

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（責編：張宏民）